[發明專利]抗腫瘤靶向納米載藥微膠囊的制備方法

在審

• 申請號: 201310361675.4
• 申請日: 2013-08-19
• 公開（公告）號: CN104414999A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 成都市綠科華通科技有限公司
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/48;A61K31/704;B82Y5/00;C08G81/02;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種抗腫瘤靶向納米載藥微膠囊的制備方法，特別是涉及一種具有癌癥細胞靶向性的嵌段高分子材料藥物載體膠束的制備方法。屬于高分子化學及聚合物技術領域。

背景技術

癌癥已成為危害人類健康的最主要疾病，治療癌癥的重要手段之一是藥物治療，然而許多抗癌藥物存在著難溶于水、穩定性差等缺陷。如喜樹堿、紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶等都因溶解度差而難以被生物體很好地利用，解決其水溶性問題是這類藥物制劑臨床應用的關健。此外，腫瘤治療和診斷藥物其作用大多是非選擇性的，一些正常組織器官常有較多分布，治療劑量下對正常組織器官毒副作用大。故解決如何增溶難溶性抗癌藥物以及增加藥物穩定性、提高對癌細胞的選擇性迫在眉睫。因此，尋找一種可靠的靶向藥物載體是解決以上兩個問題的關鍵。

高分子膠束藥物載體一般采用的都為線性高分子膠束。Bae課題組開展的研究工作最為引人注目，其在所發表的研究論文中指出，以腙鍵將Dox鍵連到聚合物主鏈上，并利用癌細胞微環境中pH呈弱酸性使腙鍵斷裂，實現了Dox的靶點釋放。而且，Bae于2005年在Molecular?BioSystems雜志上發表的一篇論文（Bae?Y,?Jang?W-D,?Nishiyama?N,?Fukushima?S,?Kataoka?K.?Mol?BioSyst?2005;?1(3):?242-250.），首次同時將Fol和Dox分別鍵連到PEG以及PASP（聚天冬氨酸）上，從而兼具藥物的靶向傳遞以及靶點釋放多功能性，流式細胞實驗（FCM）表明細胞對聚合物膠束的攝入量較不含Fol的聚合物膠束有明顯增加。Gong?Shaoqin課題組也從事了相似的研究。其以聚馬來酸????????????????????????????????????????????????己內酯無規共聚物為內核，PEG為殼，制備了聚合物納米膠束。以腙鍵連接Dox，并利用Fol修飾了PEG端基，制備了pH敏感型靶向載藥膠束，測試了細胞攝入量以及細胞毒性，證明在酸性條件下Dox由于腙鍵的斷裂而快速釋放（Yang?X,?Grailer?JJ,?Pilla?S,?Steeber?DA,?Gong?S.?Bioconjugate?Chem?2010;?21(3):?496-504.）。

盡管線性聚合物膠束作為水難溶性藥物的載體，在遞藥過程中已顯示出巨大的優勢和潛力，但仍然存在膠束穩定性差、增溶效果不明顯、藥物釋放率低的問題。目前聚合物膠束的載藥量通常只能達到5%左右，要獲得更高的載藥量很困難。研究發現，聚合物通過化學鍵連接藥物單體，可達到較高的載藥量。而線性嵌段共聚物負載能力往往偏低，但如果過多鍵連藥物分子其膠束結構又不穩定。而星型聚合物可以克服這個不足。

上海交通大學顏德岳（Liu?J,?Pang?Y,?Huang?W,?Huang?X,?Meng?L,?Zhu?X,?Zhou?Y,?Yan?D.?Biomacromolecules?2011;?12(5):?1567-1577.）合成了樹枝狀聚磷酸酯-聚乳酸嵌段共聚物應用于藥物載體研究，包裹Dox后對海拉細胞有明顯抑制作用。另一具有代表性的研究是中國科技大學劉世勇，利用功能化環糊精制備了用Fol和Dox修飾的聚馬來酸酐星型聚合物，同時鍵連了對磁共振效應敏感的釓元素，在小鼠實驗中發現，聚合物膠束在肝、腎部位的聚集有明顯加強（Liu?T,?Li?X,?Qian?Y,?Hu?X,?Liu?S.?Biomaterials?2012;?33(8):?2521-2531.）。

但是，由于星型聚合物中聚合物結構較為復雜，所制備的藥物載體出現生物相容性差，藥物包載能力下降，dendrimer表面藥物分子水溶性降低等問題。此外，dendrimer結構復雜，合成成本較高。這些問題都限制了星型聚合物納米載藥系統的應用。因此，不論是性聚合物還是普通星型聚合物藥物載體，并不能同時具備：藥物靶向性，高藥物負載能力，膠束結構穩定，靶點釋放的pH敏感性，生物相容性高這幾項對聚合物藥物載體系統的臨床應用起至關重要作用的性能。

發明內容

本發明的目的是建立一種抗腫瘤靶向納米載藥微膠囊的制備方法，該藥物載體微膠囊具有以下優點：屬于納米微粒；可實現藥物對癌細胞靶向傳遞以及癌細胞內pH敏感性釋放；載藥量大；穩定性好；其靶向功能可有效減小藥物對正常組織器官毒副作用。