[發(fā)明專利]二氯-1,2-環(huán)己二胺合鉑配合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310361430.1
• 申請(qǐng)日: 2013-08-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103394095A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-11-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 湯朝暉;宋萬(wàn)通;于海洋;李明強(qiáng);陳學(xué)思
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;A61K31/282;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;李玉秋

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及高分子藥物領(lǐng)域，特別涉及二氯-1,2-環(huán)己二胺合鉑配合物及其制備方法。

背景技術(shù)

奧沙利鉑（草酸基-1,2-環(huán)己二胺合鉑）是具有細(xì)胞毒作用的抗癌藥物，由于其腫瘤治療譜更寬、與順鉑無(wú)交叉耐藥性，已經(jīng)成為第三代鉑類藥物的代表，于2002年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床應(yīng)用。

奧沙利鉑進(jìn)入體內(nèi)后需要經(jīng)過(guò)水解產(chǎn)生二氯-1,2-環(huán)己二胺合鉑或水合1,2-環(huán)己二胺合鉑，進(jìn)而與DNA或RNA結(jié)合起到抗腫瘤作用（B.Desoize,et?al.Critical?Reviews?in?Oncology/Hematology,42(2002)317-325），因此二氯-1,2-環(huán)己二胺合鉑（DACHPt）可以視為奧沙利鉑的前藥。作為奧沙利鉑的同系物，二氯-1,2-環(huán)己二胺合鉑相比于奧沙利鉑的作用效率要高很多，但是其溶解性和穩(wěn)定性差，因此未得到廣泛運(yùn)用。

現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了多種利用聚合物載體擔(dān)載藥物的方式開(kāi)發(fā)二氯-1,2-環(huán)己二胺合鉑制劑的方法。如I.Han報(bào)道的利用PEG化脂質(zhì)體擔(dān)載二氯-1,2-環(huán)己二胺合鉑衍生物能夠提高其治療效果，然而，該擔(dān)載方式在磷酸鹽緩沖溶液中2小時(shí)后就有超過(guò)50%的藥物釋放，因此無(wú)法保證藥物進(jìn)入血液后的長(zhǎng)循環(huán)性。Kataoka的研究組利用聚乙二醇-b-聚谷氨酸復(fù)合二氯-1,2-環(huán)己二胺合鉑制備的DACHPt膠束（H.Cabral,et?al.Journal?of?Control?Release,101(2005)223-232）能夠穩(wěn)定擔(dān)載鉑類藥物，并實(shí)現(xiàn)比奧沙利鉑高20倍的腫瘤部位聚積濃度。但其所得膠束是線性聚氨基酸側(cè)鏈間經(jīng)交聯(lián)作用而成，此方法所得復(fù)合物經(jīng)凍干后的凍干粉難以復(fù)溶，因而限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種二氯-1,2-環(huán)己二胺合鉑配合物，具有良好的溶解性，在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定存在，并可以有效避免由于靜脈注射進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)后所發(fā)生的突然釋放和非特異性相互作用等問(wèn)題。

本發(fā)明公開(kāi)了一種二氯-1,2-環(huán)己二胺合鉑配合物，由二氯-1,2-環(huán)己二胺合鉑與具有式（I）結(jié)構(gòu)的聚合物配合形成，

式（I）中，R¹獨(dú)立的選自C2～C10的直鏈烷基、C3～C10的支鏈烷基、苯基或R′-CO-，R′獨(dú)立的選自C2～C10的直鏈烷基、C3～C10的支鏈烷基或苯基；

R²獨(dú)立的選自H原子、C1～C20的烷基或取代的C1～C20的烷基;

R³獨(dú)立的選自H原子或陽(yáng)離子；

L獨(dú)立的選自-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

m為聚合度，40≤m≤250；x，y，z為聚合度，10≤x+y+z≤5000，5%≤y/(x+y+z)≤80%。

優(yōu)選的，R²獨(dú)立的選自C1～C10的烷基或取代的C1～C10的烷基，所述取代的烷基的取代基選自酮縮醇、醛縮醇、羥基、醛基、氨基、巰基和糖殘基中的一種或多種；

R³獨(dú)立的選自H原子、金屬陽(yáng)離子或有機(jī)陽(yáng)離子。

優(yōu)選的，R³獨(dú)立的選自H原子、鈉離子、鉀離子、鎂的亞群、胺離子或氨基酸離子。

優(yōu)選的，30≤x+y+z≤300，5%≤y/(x+y+z)≤50%。

優(yōu)選的，R¹為C6烷基、R²為甲基、R³為氫原子或鈉離子、L為-CH₂-CH₂-。

本發(fā)明還公開(kāi)了一種二氯-1,2-環(huán)己二胺合鉑配合物的制備方法，包括以下步驟：

二氯-1,2-環(huán)己二胺合鉑與具有式（I）結(jié)構(gòu)的聚合物在水性介質(zhì)中發(fā)生配合反應(yīng)，生成二氯-1,2-環(huán)己二胺合鉑配合物；

式（I）中，R¹獨(dú)立的選自C2～C10的直鏈烷基、C3～C10的支鏈烷基、苯基或R′-CO-，R′獨(dú)立的選自C2～C10的直鏈烷基、C3～C10的支鏈烷基或苯基；

R²獨(dú)立的選自H原子、C1～C20的烷基或取代的C1～C20的烷基;

R³獨(dú)立的選自H原子或陽(yáng)離子；