[發明專利]一種氧化硫醚成亞砜的方法

在審

• 申請號: 201310361093.6
• 申請日: 2013-08-19
• 公開（公告）號: CN104418837A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 夏釗;華坤鵬;唐亮
• 申請（專利權）人: 長沙市如虹醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體說是涉及到拉唑類化合物的氧化合成。?

背景技術

拉唑類化合物是一類質子泵抑制劑，通過抑制胃壁細胞的H+/K+-ATP酶來降低胃酸分泌，防止胃酸的形成，用于治療胃潰瘍和食道返流等疾病，臨床廣泛應用的有奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等等。由于在其分子結構中有一個亞砜基團，其中的硫原子具有手性，故其為一對光學異構體的外消旋體。不論是其消旋體或者光學異構體，其合成中的關鍵步驟仍然是氧化反應，即將硫醚中間體氧化成亞砜化合物。?

氧化硫醚的氧化劑已經有很多的研究，其中最常用的當屬過氧化氫、雙氧水、次氯酸鈉、過氧苯甲酸、叔丁基過氧化氫、間氯過氧苯甲酸以及用于手性氧化的過氧化氫異丙苯等。?

EP0174726B1公開了使用間氯過氧苯甲酸、亞溴酸鈉、次氯酸鈉或過氣化氫作為催化劑。?

EP0302720A1公開了使用過氧化氫在釩化合物的存在下氧化硫醚的方法。?

WO2004/011455A1公開了一種在三氯氧化釩的存在下使用叔丁基過氧化氫氧化硫醚的方法，反應溶劑選用醇、甲苯或與水的化合物。?

WO03/008406A1通過使用相應的前體與氧化劑在合適的溶液中反應，優選間氯過氧苯甲酸作為氧化劑。?

現有氧化技術均易導致過度氧化或N氧化而產生砜和N氧化物，使其產品純化過程變得困難，因此需要改進氧化方法以減少雜質的產生。

我們發現，使用N-氯代丁二酰亞胺作為氧化劑可以較好地避免砜和N氧化物的產生，從而提高產物的純度。此方法不要求低溫反應也無需加熱，沒用到強酸強堿反應中也沒有有毒有害氣體產生，對設備沒有特殊要求，便于控制，反應處理過程十分簡單。對比用現有方法來看，本方法不但產率高，操作簡單，經濟環保并且砜和N-氧化物兩個主要雜質明顯減少。?

以雷貝拉唑的氧化合成為例，本發明的反應式如下式：?

N-Chlorosuccinimide=N-氯代丁二酰亞胺

?所用的硫醚，包括蘭索拉唑硫醚、雷貝拉唑硫醚、奧美拉唑硫醚、泮托拉唑硫醚等，可用市售的產品，具體的方案如下但不限于此：

1.硫醚溶于一定量的氯仿或其他適量溶劑，攪拌至完全溶解；

2.加入兩倍拉唑類化合物摩爾數量的N-氯代丁二酰亞胺，室溫下TLC監控反應至反應完全；

3.以純水洗滌反應體系，然后分相，有機相干燥，蒸干即得粗品；

4.粗品以本領域常用的重結晶和成鹽結晶工藝精制，可得到高純度的產品。

發明內容

具體實施方式

以下具體實施方式，目的在于解釋本發明的內容，但不僅僅限于以下內容。

1.?在室溫下向，三口燒瓶中加入雷貝硫醚34.3g(0.1mol),加入二氯甲烷300ml，50ml三乙胺，攪拌，完全溶解，向反應體系中慢慢加入27克（0.2mol）N-氯代丁二酰亞胺，室溫下攪拌2小時，TLC監控反應至反應完全。反應完畢后用純水反復洗滌有機相（3*100ml），然后有機相用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去有機溶劑得到淡黃色雷貝拉唑粗品32克。?

室溫下，將雷貝拉唑粗品在丙酮和乙酸乙酯混合溶液中攪拌2小時抽濾得到白色雷貝拉唑純品HPLC>99.6%。將純化后的雷貝拉唑溶于溶于300ml甲苯中，加入計算量的50%的氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌4小時有大量白色固體析出，靜置后抽濾得到白色固體30克，HPLC>99.6%，砜<0.1%?

氮氧化物<0.2%。

2.?在室溫下向，三口燒瓶中加入蘭索硫醚36.8g(0.1mol),加入二氯甲烷300ml，50ml三乙胺，攪拌，完全溶解，向反應體系中慢慢加入32.4克（0.24mol）N-氯代丁二酰亞胺，室溫下攪拌3小時，TLC監控反應至反應完全。反應完畢后用純水反復洗滌有機相（3*100ml），然后有機相用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去有機溶劑得到白色蘭索拉唑粗品33克。?

室溫下，將蘭索拉唑粗品在異丙醇中重結晶得到白色蘭索拉唑純品29g，HPLC>99.8%，砜和氮氧化物含量均小于0.1%。?