[發(fā)明專利]一種含氨基酸增溶劑的替莫唑胺凍干制劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310360550.X
• 申請日: 2013-08-19
• 公開（公告）號: CN103432085A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄒巧根;張蓓蓓
• 申請（專利權(quán)）人: 南京海納醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4188;A61K47/18;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及的是一種含氨基酸增溶劑的替莫唑胺凍干制劑，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

替莫唑胺(Temozolomide，商品名Temodar)是先靈-葆雅(Schering-Plough)公司生產(chǎn)的治療腦膠質(zhì)瘤和惡性黑色素瘤的抗癌新藥。

替莫唑胺的化學(xué)名為3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺，CAS號為85622-93-1，分子式：C₆H₆N₆0₂，分子量194.15。化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

替莫唑胺于1999年8月11日通過FDA批準在美國上市。注射用替莫唑胺于2009年2月27日通過FDA批準在美國上市。它是一類稱之為咪唑四嗪新型物質(zhì)的第一個化合物，由于其毒性小、耐受性好而在膠質(zhì)細胞瘤治療中邁出重要的一步。常規(guī)化療(BCNU、CCNU)耐藥后用替莫唑胺仍然有效，而且這兩類藥物不僅無交叉耐藥性且有協(xié)同增效作用。

替莫唑胺針對性強、特異性高，可透過血腦屏障，是治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤或間變性星形細胞瘤的特效藥。由于其毒副作用低，可以較長時間用藥，提高了病人的生活質(zhì)量和治療效果。

另外，替莫唑胺對白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和實體瘤也有較好的療效。目前，國內(nèi)用于臨床的只有口服替莫唑胺膠囊，雖然其口服后完全吸收、生物利用度高、組織分布好、可透過血腦屏障，但其主要的副作用為惡心、嘔吐、乏力和輕度的骨髓抑制等。由于惡心、嘔吐造成藥物吸收不全，通常在服藥前先服用止吐藥，給患者帶來極大的痛苦和經(jīng)濟負擔。另外，手術(shù)后病人常不適用固體藥物，再加上傳統(tǒng)的臨床用藥習(xí)慣，替莫唑胺靜脈注射劑將更適合病人臨床使用，提高病人用藥的順應(yīng)性，還可滿足臨床醫(yī)塵的用藥習(xí)慣。

替莫唑胺在水中微溶，在甲醇中極微溶解，在乙醇、丙酮或氯仿中幾乎不溶，替莫唑胺具有水溶液穩(wěn)定性較差，pH值大于5的條件下迅速降解等缺點，給替莫唑胺凍干制劑的制備帶來很大的難度。

目前公開的文獻報道對替莫唑胺凍干制劑的研究主要有以下幾個方面：

US6251886中公開了一種以微粒化的懸浮液形式給藥的替莫唑胺注射劑，但會導(dǎo)致血管堵塞，該制劑并不成功。

中國專利CN200510014962.3中公開了一種替莫唑胺凍干粉針劑，該制劑通過調(diào)節(jié)pH值和加熱超聲使替莫唑胺溶解，但整個配置過程時間長，替莫唑胺溶液不穩(wěn)定，配置過程中產(chǎn)塵大量水解產(chǎn)物，該注射制劑的使用存在質(zhì)量安全隱患。

中國專利CN03804363.7中公開了一種替莫唑胺凍干粉針劑，該制劑含有替莫唑胺，以及至少一種足以溶解替莫唑胺的增溶劑，所述增溶劑是脲、L-組氨酸、L-蘇氨酸、L-天冬酰胺酸、L-絲氨酸、L-谷氨酰胺或它們的混合物。該凍干制劑方法雖然一定程度上增加了替莫唑胺溶液的穩(wěn)定性，但該制備方法存在溶解后形成的溶液易于析出固體，專利采用二次過濾的方法來解決此問題，但該方法存在塵產(chǎn)時間長、操作繁瑣、主藥浪費等缺點，工業(yè)化難以實現(xiàn)批量重復(fù)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種或多種更好的增溶劑，提高替莫唑胺的溶解性和溶液的穩(wěn)定性，縮短替莫唑胺凍干制劑復(fù)溶時間，克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種質(zhì)量穩(wěn)定的替莫唑胺凍干制劑。

本發(fā)明選用一種或多種氨基酸作為增溶劑，增加了替莫唑胺的溶解性和溶液的穩(wěn)定性。氨基酸優(yōu)選L-精氨酸、鹽酸精氨酸、鹽酸賴氨酸、L-苯丙氨酸、天冬酰胺中的一種或它們的混合物。實驗證明，用以上氨基酸做增溶劑，溶解后形成的溶液穩(wěn)定性好，減少了生產(chǎn)中二次過濾的步驟，更利于制劑的工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供的含氨基酸增溶劑的替莫唑胺凍干制劑，其由40ml溶液制成，所述的溶液包含活性成分替莫唑胺，和至少一種氨基酸增溶劑，其中所述的增溶劑選自L-精氨酸、鹽酸精氨酸、鹽酸賴氨酸、L-苯丙氨酸、天冬酰胺中的一種或它們的混合物。其中活性成分替莫唑胺50-150mg，氨基酸增溶劑150-350mg。

本發(fā)明提供的替莫唑胺凍干制劑，還包含一種賦形劑：聚山梨酯-80?120mg，一種填充劑：甘露醇600mg，一種緩沖劑：枸櫞酸鈉235mg，一種pH值調(diào)節(jié)劑：鹽酸160mg。

本發(fā)明的替莫唑胺凍干制劑的制備方法，包括以下步驟：