[發(fā)明專利]GSK-3β抑制劑或其鹽及其藥物用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310360516.2
• 申請日: 2013-08-18
• 公開（公告）號: CN104370853A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楚勇;鹿文博;張鵬;葉德泳
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: C07D279/16
• 分類號: C07D279/16;C07D241/44;C07D239/96;A61K31/5415;A61K31/498;A61K31/517;A61P3/10;A61P25/28;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。涉及GSK-3β抑制劑或其鹽，具體涉及能抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的化合物及其在制藥中的用途。該類化合物是GSK-3β的小分子抑制劑，能在微摩爾濃度抑制GSK-3β活性，其作用特點是非ATP競爭抑制。本發(fā)明進(jìn)一步包括這類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥物組合物在預(yù)防或治療與GSK-3β相關(guān)疾病中的應(yīng)用。所述與GSK-3β相關(guān)的疾病可以是糖尿病、阿爾茨海默氏病、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌、混合性白血病，但并不受限于此。

背景技術(shù)

現(xiàn)有技術(shù)公開了糖原合成酶激酶-3β(Glycogen?Synthase?Kinase-3,GSK-3)是一個多功能的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在哺乳動物中廣泛存在。研究表明，GSK-3β抑制劑可應(yīng)用于治療糖尿病、早老年性癡呆癥、癌癥等復(fù)雜性疾病。在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中,GSK-3β通過調(diào)節(jié)糖原合成酶的活性影響糖原的合成，從而在糖代謝過程中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用。通過抑制GSK-3β的磷酸化活性，其抑制劑能有效調(diào)控機體的糖代謝，可應(yīng)用于治療II型糖尿病。GSK-3β也參與神經(jīng)元的凋亡。在腦中,GSK-3β的高活性和高表達(dá)與阿爾茨海默氏病(alzheimer's?disease)、雙向情感障礙(bipolar?disorder)以及亨廷頓病(huntington?disease)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[Bhat?RV,et?al.,J.Neurochem,89(6):1313-7,2004;Jope?RS,et?al.,Curr?Drug?Targets,7(11):1421-34,2006]，抑制GSK3β的活性可以調(diào)控Tao蛋白代謝等過程，對神經(jīng)元具有保護(hù)作用，其抑制劑可用于治療阿耳茨海默氏病、雙向情感障礙、亨廷頓病等多種神經(jīng)退行性疾病和精神性疾?。‥ldar-Finke?lman,Hagit,Trends?in?Molecular?Medicine,8(3):126-132,2002）。在Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中,GSK-3β通過磷酸化多種底物蛋白來調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理過程，其抑制劑對多種腫瘤，尤其是胃腸道腫瘤顯示出了良好的抑制作用。

GSK-3β是胰島素信號通道重要的負(fù)調(diào)節(jié)因子，其功能受損或過度表達(dá)均直接導(dǎo)致Ⅱ型糖尿?。‵rame,Sheelagh,Expert?Opinion?on?Therapeutic?Targets,10(3):429-444,2006）。異常高活性的GSK-3β通過抑制糖原合成酶的活性從而阻止糖原合成是導(dǎo)致血糖升高的主要原因（NikoulinaSE,et?al,Diabetes,49(2):263-271,2000）；GSK-3β還直接抑制胰島素受體，影響糖代謝平衡（Eidar?FH,Pro?Nat?Acad?Sci?USA,94(18):9660-9664,1997）。胰島素受體和糖原合成酶分別處于胰島素糖代謝信號通路的最上游和最下游，其活性被抑制限制了胰島素介導(dǎo)的大部分生理反應(yīng)。GSK-3β也是胰島素信號通路最下游的調(diào)節(jié)因子，對它進(jìn)行選擇性調(diào)控可能引起較少的副作用。事實上，氯化鋰作為最明確的GSK-3β抑制劑已在臨床使用50多年，未見明顯毒副作用。多種GSK-3β小分子抑制劑對糖尿病哺乳動物也未呈現(xiàn)出明顯副作用（Ring?DB,et?al,Diabetes,52(3):588-595,2003）。在對Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠連續(xù)注射GSK-3抑制劑CT99021[130mg/(kg·d)]達(dá)20小時,均未發(fā)現(xiàn)其肝、肺、脂肪等組織細(xì)胞中β連環(huán)蛋白及cyclinD1的mRNA水平升高，表明其無明顯的致癌風(fēng)險。

研究顯示，GSK-3β抑制劑具有明顯的降糖作用，并可促進(jìn)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素釋放、刺激葡萄糖攝取、提高細(xì)胞對胰島素的敏感度等多種效應(yīng)，尤其不引起體重增加和脂肪組織的堆積，也不引起血液中甘油三酯和膽固醇的增高[Frame,S.et?al.,Expert?Opinion?on?Therapeutic?Targets,10(3):429-444,2006;Cohen,P.et?al.,Nature?Reviews?Drug?Discovery,3(6):479-487,2004;Wagman,A.S.,et?al.,Current?Pharmaceutical?Design,10(10):1105-1137,2004;Alonso,M.et?al.,Current?MedicinalC?hemistry,11(6):755-763,2004]，顯示出治療糖尿病和胰島素抵抗的巨大潛力。