[發(fā)明專利]一種泰地羅新無定形晶及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310360317.1
• 申請日: 2013-08-17
• 公開（公告）號: CN103554203A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發(fā)明（設計）人: 方明鋒;劉全才;李永東;孔梅;吳連勇
• 申請（專利權）人: 齊魯動物保健品有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產(chǎn)權代理有限公司 37219
• 代理人: 朱家富

技術領域

本發(fā)明涉及一種泰地羅新無定形晶及其制備方法，屬于獸用抗生素制備技術領域。

背景技術

泰地羅新，分子式:C₄₁H₇₁N₃O₈分子量:734.02，化學名：20-脫氧-23-脫氧-5-氧-[3,6-二脫氧-3-（二甲基氨基）-β-D-吡喃葡萄糖基]-20,23-二哌啶基泰樂內(nèi)酯，其結構式（式Ⅰ），是一種大環(huán)內(nèi)酯類廣譜抗菌素，由英特威-先靈葆雅公司開發(fā)。2011年3月，歐盟（CVMP）批準上市其注射液。在獸醫(yī)臨床上主要用于治療由溶血曼海姆菌、多殺性巴氏桿菌及睡眠嗜血桿菌引起的牛呼吸道感染和由胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、支氣管敗血波士桿菌及副豬嗜血桿菌引起的豬呼吸道感染。

泰地羅新存在多晶型現(xiàn)象，多晶型現(xiàn)象是指同一化合物通過控制其不同的生成條件，可形成兩種或兩種以上的分子空間排列方式，從而產(chǎn)生不同的固體結晶的現(xiàn)象，同一化合物的不同晶型，其化學組成相同，但微觀晶體結構不同，因而導致它們在外觀形態(tài)、理化性質(zhì)和生物活性上存在差異。多晶型現(xiàn)象直接影響藥物的制劑加工性能，并且會影響藥物的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度，進而影響到藥物的質(zhì)量、安全性、有效性及其應用。因此，在藥品研發(fā)中，應全面考慮藥品的多晶型問題。目前，泰地羅新已知存在多種晶型，專利WO2009/013351確定并表征了泰地羅新4種多晶形式，7種溶劑化晶型。但泰地羅新的無定形晶未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供一種泰地羅新的無定形晶及其制備方法。

本發(fā)明技術方案如下：

一種泰地羅新無定形晶，其X-射線粉末衍射法（XRPD）圖譜不含有可辨認的衍射峰形，而紅外光譜（IR）圖譜在波數(shù)σ±2cm^-1位置有峰，所述σ為3548、3503、2965、2936、2853、2804、2787、2769、2695、2670、1713、1682、1632、1599、1455、1443、1405、1376、1350、1316、1263、1185、1081、1055、1008、985、876、841、815、781、627和530。

進一步的，本發(fā)明所述的泰地羅新無定形晶，采用鋁坩堝、在流動氮氣下在具有針孔的密閉杯中，10℃/min的加熱速率，30-210℃溫度范圍獲得熱重-差示掃描量熱法（TG-DSC）圖譜在140～175℃之間有放熱峰。

進一步的，本發(fā)明所述的泰地羅新無定形晶，采用鋁坩堝、在流動氮氣下在具有針孔的密閉杯中，10℃/min的加熱速率，30-210℃溫度范圍獲得熱重-差示掃描量熱法（TG-DSC）圖譜在185～210℃之間有吸熱峰。

進一步的，本發(fā)明所述的泰地羅新無定形晶，典型地含有不多于2wt%的水；特別是含有不多于1wt%的水。水的存在形式是非結晶水。

根據(jù)本發(fā)明，所述泰地羅新無定形晶的制備方法，包括步驟如下：

將結晶性泰地羅新溶解于濃度為0.1mol/L～5.0mol/L酸的水溶液中，結晶性泰地羅新與所用酸的水溶液的質(zhì)量體積比為1：5～100，單位g/mL；滴加堿的水溶液，調(diào)節(jié)pH值為8～12，析晶，在0～35℃溫度下養(yǎng)晶，過濾，干燥，即得；

根據(jù)本發(fā)明泰地羅新無定形晶的制備方法，所述結晶性泰地羅新為泰地羅新無水物結晶或泰地羅新溶劑化結晶。

根據(jù)本發(fā)明，所述酸選用水溶性的無機酸或有機酸。其中優(yōu)選為水溶性的無機酸。進一步優(yōu)選的，所述酸選自磷酸、硫酸或鹽酸。

進一步優(yōu)選的，所述酸的水溶液濃度為0.5mol/L～1.0mol/L。

進一步優(yōu)選的，以g/mL計，結晶性泰地羅新與所用酸得水溶液的質(zhì)量體積比為1：5～20。

根據(jù)本發(fā)明泰地羅新無定形晶的制備方法，所述堿選自水溶性的無機堿或有機堿；其中優(yōu)選所述堿選自水溶性的無機堿。進一步優(yōu)選的，所述無機堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉或氨水。

優(yōu)選的，所述堿溶液濃度為0.1mol/L～5.0mol/L。進一步優(yōu)選堿溶液濃度為0.5mol/L～1.0mol/L。

根據(jù)本發(fā)明泰地羅新無定形晶的制備方法，優(yōu)選的，調(diào)節(jié)pH值為9～10,析晶。優(yōu)選的，養(yǎng)晶溫度10～30℃；養(yǎng)晶時間0.5～2小時。通過適當?shù)財嚢杩梢约铀俳Y晶過程。

本發(fā)明滴加堿液，局部堿濃度高即會有晶體產(chǎn)生，因此不需要晶種，養(yǎng)晶1min即可過濾，但收率較低，比較穩(wěn)定的收率養(yǎng)晶時間在0.5-2h；養(yǎng)晶時間過長收率也會降低。