[發明專利]一種制備鹽酸美普他酚關鍵雜質的新方法

在審

• 申請號: 201310359771.5
• 申請日: 2013-08-19
• 公開（公告）號: CN103467376A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 王進敏;趙國磊;馬蘇峰
• 申請（專利權）人: 北京萬全陽光醫學技術有限公司
• 主分類號: C07D223/04
• 分類號: C07D223/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種鹽酸美普他酚關鍵雜質化合物(I)的制備新方法。

背景技術

如上結構化合物(I)為一種鹽酸美普他酚關鍵雜質，其化學名為：3-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1-甲基高哌啶。

鹽酸美普他酚化學名為：3-(3-乙基-1-甲基-1H-六氫氮雜卓-3-基)苯酚鹽酸鹽。1986年以外消旋體的鹽酸鹽在英國上市，1998年英國藥典收載，是目前使用強效鎮痛藥的代替品。鹽酸美普他酚是許多國家推薦使用的6個激動拮抗鎮痛藥物之一。鹽酸美普他酚化學結構與嗎啡相似，是阿片μ受體的激動劑，亦是μ受體的拮抗劑。目前臨床使用的鎮痛藥大多伴有成癮性．相比之下，鹽酸美普他酚的副作用小，無成癮性，是嗎啡、杜冷丁、曲馬多等理想的代替品。

鹽酸美普他酚目前在我國還沒有上市，我國長期以來對麻醉性鎮痛藥嚴格管理，目前強效鎮痛藥的品種不多，而常用的嗎啡和杜冷丁的替代藥物鹽酸美普他酚無成癮性，必然有極大的市場需求。該藥在1986年已經上市，經歷了近30年在我國仍然沒有上市，可能的原因：1.制備鹽酸美普他酚的工藝不成熟；2.制備鹽酸美普他酚質量不合格，有特殊的雜質除不掉。

發明人在制備鹽酸美普他酚過程中，得到了一個在英國藥典未報到的新的雜質，該雜質很頑固，很難通過重結晶等方法將之去除，因此我們對該雜質進行了分離、制備、表征等研究工作。

發明內容

發明人探索并開發出了一條制備鹽酸美普他酚關鍵雜質化合物(I)的方法。并對該化合物做了相應的表征，如H-NMR、MS等，該制備方法操作簡單。

本發明以3-(3-羥基苯基)-1-甲基-1H-六氫氮雜卓-2-酮(III)為原料，合成關鍵雜質(I)，將化合物(III)先與鹵代烷對接得到化合物(II)，然后氫化鋁鋰還原化合物(II)得到目標化合物(I)，制備路線如下：

該反應路線主要分兩步進行，第一步為對接反應，使用非質子性溶劑為反應溶劑，加入無機堿和鹵代烷，在一定的溫度下反應，通過薄層色譜(TLC)監測反應進度。

非質子性溶劑為氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃，其中優選氯仿。

鹵代烷為溴乙烷、氯乙烷，化合物(III)與溴乙烷或氯乙烷的當量比為1:1~1:3，優選1:1.8。優選溴乙烷。

所控制的溫度為20℃至反應體系的回流溫度。

無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀。

第二步為還原過程，使用氫化鋁鋰作為還原試劑。

制備化合物(I)時所用的溶劑為無水四氫呋喃、無水乙醚，優選無水四氫呋喃。

制備化合物(I)時的反應溫度為溶劑的沸點。

具體實施實例

以下的實施例在于詳細說明本發明，但是不應該構成對本發明的限制。

實施實例：3-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1-甲基高哌啶-2-酮的合成。

實施實例一

?向50?mL三口瓶中加入6.18?g反應原料(III)，加入二氯甲烷28?mL，加入3.18?g?Na2CO3，再加入溴乙烷4.90?g，開始加熱回流，通過薄層色譜(TLC)監測反應進行情況，反應15小時，原料(III)基本消失，停止加熱，冷卻，抽濾，使用水洗滌反應液，旋蒸濃縮有機相，得到白色略帶黃色固體，使用乙酸乙酯-石油醚混合溶劑處理得到白色固體，將該固體置于40℃鼓風干燥箱中干燥4小時至恒重，稱重為5.85g，收率85%，MS：276?[M+H]+。

?實施實例二

向50?mL三口瓶中加入6.18?g反應原料(III)，加入三氯甲烷22?mL，加入3.18?g?Na2CO3，再加入溴乙烷4.90?g，開始加熱回流，通過薄層色譜(TLC)監測反應進行情況，反應9小時，原料(III)基本消失，停止加熱，冷卻，抽濾，使用水洗滌反應液，旋蒸濃縮有機相，得到白色略帶黃色固體，使用乙酸乙酯-石油醚混合溶劑處理得到白色固體，將該固體置于40℃鼓風干燥箱中干燥4小時至恒重，稱重為6.20?g，收率90%，?MS：276?[M+H]+。

實施實例三