[發明專利]一種海曲司明的合成工藝

在審

• 申請號: 201310359023.7
• 申請日: 2013-08-16
• 公開（公告）號: CN103408621A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: 李玉山
• 申請（專利權）人: 李玉山
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種海曲司明的合成工藝。

背景技術

海曲司明分子式：C₃₀H₃₆O₁₆，化學名：5-O-(beta-Hydroxyethyl)diosmin，分子量：654.6142，CAS?NO.120250-44-4，別名：f-117，venosmil，hydrosmin。黃色粉末，ATC編碼：C05CA05，1987年由西班牙FAES公司開發上市。血管保護藥，對下肢靜脈供血不足的病人，可有效降低水腫和曲張性潰瘍，作用與地奧司明(Diosmin)相似，但活性更高。海曲司明400mg每天三次，服用6周，改善紅細胞變形和血粘度，海曲司明200mg每天三次，能有效地減少水腫和靜脈曲張性潰瘍的88％和70％，分別為慢性下肢靜脈功能不全。海曲司明耐受性良好，沒有出現副作用。海曲司明是一種在歐洲、南美洲等地區使用了30多年的藥物，主要用于治療心血管疾病。作為一種傳統藥物，海曲司明在歐洲應用廣泛，在國內正在開發成新藥。其主要原物料--橙皮苷在中國橙皮、橘皮資源豐富，原料供給優勢，加上國內技術的不斷進步、市場的不斷開拓，前景十分廣闊。目前，國內還未見有關海曲司明的合成工藝的報道。結構式如下：

發明內容

本發明的目的在于提供一種海曲司明的合成工藝。為達到此目的，本發明提出的技術方案為：

第一合成：地奧司明與反應介質，催化劑，羥乙基化試劑在常壓或加壓下反應，反應液檢測合格后，終止反應。

第二脫色：將反應液壓入脫色釜中，加入活性炭脫色。

第三過濾：脫色液以過濾器過濾，除去活性炭。

第四結晶：過濾后的脫色液，移至結晶槽上的結晶缸內，在不高于30℃下結晶。

第五離心：結晶好的物料以離心機離心，得到濕品海曲司明。

第六溶解：濕品海曲司明以甲醇加熱溶解，得到澄清透亮的海曲司明甲醇溶液。

第七結晶：將海曲司明甲醇溶液移至結晶槽上的結晶缸內，在不高于30℃下結晶。

第八離心：結晶好的物料以離心機離心，得到濕品海曲司明。

第九干燥：精制海曲司明濕品轉移到干燥機中，在-(0.06～0.08)MPa溫度40～60℃條件下干燥2.5h。

第十粉碎：將干燥后的海曲司明用粉碎機粉碎。

具體實施方式

方式一：將240.0kg甲醇抽入反應釜，開動反應釜攪拌，加入地奧司明60.0kg，吡啶1.2kg，密封反應釜口，將環氧乙烷18.5kg用抽入反應釜，加熱，保持釜內壓力在0.45～0.50Mpa1.0～3.0h，在反應1.0h后從取樣口取樣，檢測合格后開始降壓，壓力降至0.12～0.14MPa時將反應液壓入脫色釜。向脫色釜加入3.5kg活性炭，將反應液壓入脫色釜，待約1/3料液進入脫色釜后開啟攪拌，加熱，使脫色釜溫度升至80±2℃，壓力升至0.12～0.14MPa，保持此條件攪拌脫色30min。將脫色好料液熱過濾至結晶槽上的結晶缸內，待料液溫度降至30℃以下時，用濃鹽酸調節pH值至3～4，攪拌結晶24～48h后離心。將結晶好物料約40kg倒入離心機離心約30min。

封閉反應釜釜口，將400kg甲醇用負壓吸入反應釜，開啟反應釜攪拌，將離心檢測合格的19批次海曲司明粗品加入反應釜，封閉釜口，加熱，待溫度升至55℃時關閉，保持溫度60±5℃攪拌回流溶解30min開始升壓，壓力表升至0.12～0.14MPa時開始過濾。開啟結晶罐攪拌，冷卻攪拌結晶10～16h。將結晶好物料約40kg倒入離心機離心約5min。將離心后的海曲司明濕品均分兩次轉移到干燥機中，在真空度-(0.06～0.08)MPa，溫度40～60℃條件下干燥2.5h。將干燥后的海曲司明用粉碎機粉碎，檢測，混合，包裝。

方式二：將計量準確的140.0kg甲醇用真空抽入反應釜，緩慢加入地奧司明30.0kg，三乙胺2.5kg，將2-氯乙醇45.5kg加入反應釜，開啟加熱，保持釜內壓力在0.45～0.50MPa1.0～3.0h，在反應過程中，取樣檢測合格后開始降壓。向脫色釜加入5.5kg活性炭脫色30min。將脫色好料液用熱壓過濾至結晶槽上的結晶缸內，水溫不高于30℃，用濃鹽酸調節pH值至3～4，結晶24～48h后離心。