[發明專利]6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽的合成方法

有效

• 申請號: 201310358455.6
• 申請日: 2013-08-16
• 公開（公告）號: CN103694170A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 任永生;夏介青;王勤
• 申請（專利權）人: 常州夏青化工有限公司
• 主分類號: C07D217/02
• 分類號: C07D217/02
• 代理公司: 常州市英諾創信專利代理事務所(普通合伙) 32258
• 代理人: 王美華

技術領域

本發明涉及一種6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽的合成方法，它屬于有機化學領域，也屬于藥物化學技術領域。?

背景技術

四氫異喹啉衍生物除了用于制造高效殺蟲劑、彩色影片與染料等，還具有重要的藥理作用，如抗高血壓、抗心律失常、抗血栓活性等。在喹啉環上引入相應電子基團時，化合物呈現較明顯的功能特性，如光致發光特性，抗菌殺菌等，所以喹啉環的合成多年來一直受到有機合成化學家和藥物合成化學家的重視。6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽與6-溴吡唑并[1,5-A]吡啶-2-羧酸反應，作為新穎的代謝型谷氨酸受體控制藥物，用于治療和預防神經功能紊亂的疾病。合成1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，傳統的方法有一、Bischler-Napieralski反應；二、pictet-Spengler反應。但是此兩種反應有一定的局限性，如苯環上如有鈍化基團則很難反應，該化合物的制備采用傳統方法則難以制備。?

發明內容

本發明的目的是解決針對此類化合物在應用Bischler-Napieralski反應和pictet-Spengler反應中苯環上有鈍化基團難以環合的問題。本發明先用磺酰基將氨基保護起來，再利用pictet-Spengler環合，然后脫保護，成鹽，得到了6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽。解決了關環的問題，是對上述兩種反應應用范圍的拓展，相比原型反應，N-磺酰基的pictet-Spengler反應能夠更加高效，?更加溫和的得到四氫異喹啉化合物。?

本發明所采用的技術方案，具體步驟如下：?

（1）3,4-二氟苯乙胺在非極性溶劑中，在堿性催化劑存在下，于0-10℃滴加磺酰基化合物的非極性溶劑溶液，滴加完畢繼續在0-10℃反應1-5h，升至室溫下反應5-12h，然后進行淬滅反應，得到N-(3,4-二氟苯乙基)-磺酰胺；?

（2）在N₂保護下，再將上述到得到化合物N-(3,4-二氟苯乙基)-磺酰胺和乙縮醛混合均勻，然后加入三氟化硼乙醚溶液加熱至65-78℃反應5-12h得到環合產物；?

（3）將步驟（2）的環合產物在濃鹽酸溶液中進行加熱80-100℃反應5-12h反應，脫磺酰基后，重結晶得到6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽。?

其中一種反應式如下：?

作為優選，所述的非極性溶劑與3,4-二氟苯乙胺的質量比為10～20:1；堿性催化劑與3,4-二氟苯乙胺的摩爾比為1-5:1；磺酰基化合物的非極性溶劑溶液濃度為1～3mol/L；磺酰基化合物與3,4-二氟苯乙胺的摩爾比為1-3:1；乙縮醛與N-(3,4-二氟苯乙基)-磺酰胺的摩爾比為10-20:1；三氟化硼乙醚與N-(3,4-二氟苯乙基)-磺酰胺的摩爾比3-7:1；濃鹽酸用量與步驟（2）的環合產物的摩爾比為10～20:1。?

作為優選，所述的非極性溶劑是石油醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二?氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳其中一種。?

作為優選，所述的磺酰基化合物為苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯、對三氟甲基苯磺酰氯、2,4,6-三甲基苯磺酰氯，優選為對甲苯磺酰氯。?

作為優選，所述的堿性催化劑是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銨、二乙胺、三乙胺、吡啶、醇鈉、氫化鈉、氫化鈣或氫化鉀其中一種。?

作為優選，所述的三氟化硼乙醚溶液濃度為85wt%-100wt%，更優選為90wt%-95wt%。?

所述的重結晶所用到的溶劑可以是乙醇、甲醇、異丙醇或者是混合醇類極性溶劑中的一種。?

本發明的有益效果：?

1、本發明方法解決了苯環上存在鈍化基團時難以環合的問題，N-磺酰基的pictet-Spengler反應能制備傳統方法無法制備的該化合物；?

2、本發明脫磺酰基保護和成鹽酸鹽為一步反應，減少了操作步驟；?

3、本發明對設備及反應條件，要求相對較低，操作簡單，反應條件溫和，適合工業化大規模生產；?

4、本發明所用的原材料及試劑，采用原料易得，價格便宜，產品成本相對較低。?

附圖說明

圖1為實施例1制備的6,7-二氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽的HPLC譜圖；?