[發明專利]預防和治療炎癥的小分子多肽及其應用

在審

• 申請號: 201310357596.6
• 申請日: 2013-08-15
• 公開（公告）號: CN104371003A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: 許迅;王莉莉;徐藝
• 申請（專利權）人: 上海市第一人民醫院
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C12N15/11;A61K38/08;A61P29/00;A61P27/02;A61P1/18;A61P1/00;A61P11/00;A61P17/00;A61P19/02;A61P19/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;祝蓮君

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，更具體地，涉及一種新型的、預防和治療炎性疾病的小分子多肽，稱之為H-RN。本發明還涉及所述多肽的制法和應用以及含所述多肽的藥物組合物。

背景技術

眼部葡萄膜炎是一類臨床常見、治療棘手的免疫原性疾病，可破壞血眼屏障，引起眼內鄰近組織的增生，從而導致白內障、黃斑水腫、繼發性青光眼以及最終眼內組織損傷，致盲率高，嚴重影響患者的視覺質量和生活質量。在歐美國家，約有35％的葡萄膜炎患者出現不同程度的視力損害；國內葡萄膜炎致盲率為18.76％。

目前，葡萄膜炎的治療方法主要是局部或全身使用非甾體類消炎藥、激素和免疫抑制劑。然而，激素或免疫抑制劑不可避免存在一些嚴重的毒副作用，如白內障、高眼壓、感染以及腎毒性等；而非甾體類消炎藥局部刺激性強，且藥物分子量大，因而眼部屏障的低通透性在一定程度上限制了藥物在眼組織局部的有效濃度。此外，針對葡萄膜炎造成的各種病理結果如血管新生、組織增生等進行的藥物篩選或對癥治療，往往只能相對減輕癥狀，而無法對葡萄膜炎的基礎病變即亢進的炎性反應進行有效的抑制。

近年來，越來越多的生物制劑通過實驗室或臨床證實具有抑制眼部炎癥的作用，包括抗氧化劑（如苯磷硫胺、N-乙酰半胱氨酸等）、植物提取物、抗細胞因子單克隆抗體（如IL-2受體α亞基單克隆抗體達珠單抗Daclizumab、抗TNF-α單克隆抗體英夫利昔單抗Infliximab）等。然而，這些生物制劑分子量大，體外合成方法復雜，存在制備過程中重組表達純化工藝繁瑣和內毒素殘留等不足；且容易因蛋白構象以及修飾改變而導致生物學活性喪失；由于其分子量大，難以通過血眼屏障，需要經過反復玻璃體腔注射或者轉基因等方法發揮抗炎的作用，存在組織損傷等嚴重并發癥的風險。

在開發有效的眼部炎癥抑制劑時，應充分考慮到眼科用藥的特殊性。

第一，眼部存在多個解剖性和功能性的屏障。全身給藥常常由于血-房水屏障和血-視網膜屏障而無法在眼組織局部達到足夠的藥物濃度；局部給藥，如玻璃體腔注射，大于76.5kDa的大分子在理論上很難穿透視網膜作用于視網膜和脈絡膜血管。

第二，藥物在親水的淚液、房水、玻璃體液中溶解的程度與其有效性呈正相關。

第三，基于上述主要原因，眼科用藥的生物利用度很低；要使之提高，需加大給藥的濃度。但高濃度藥物的毒副作用較為明顯，全身和局部均無法高劑量給藥。

第四，目前雖然已經有一系列相對安全的內源性炎癥抑制劑被先后證實，但由于其分子量較大且空間構象復雜，故在制備過程中存在重組表達純化工藝繁瑣和內毒素殘留等不足。

多肽類炎癥抑制劑與目前研究廣泛的蛋白類炎癥抑制劑相比具有合成方法簡單、容易進行化學修飾、免疫原性低、溶解性好、生物利用率高、組織穿透性強、給藥途徑多樣、價格低廉等突出優勢。

因此，本領域迫切需要開發一種適于眼球組織的安全有效的小分子炎癥抑制劑。

發明內容

本發明的目的是提供一種適于眼球組織的安全有效的可抑制眼部炎癥的小分子多肽——H-RN多肽以及其片段、類似物和衍生物。

本發明的另一目的是提供含所述多肽的制法和應用。

在本發明的第一方面，提供了一種下式I表示的多肽，或其藥學上可接受的鹽

[Xaa0]-[Xaa1]-[Xaa2]-[Xaa3]-[Xaa4]-[Xaa5]-[Xaa6]-[Xaa7]

-[Xaa8]-[Xaa9]-[Xaa10]-[Xaa11]-[Xaa12]????(I)

式中，

Xaa0是無，或1-3個氨基酸構成肽段；

Xaa1是選自下組的氨基酸：Arg、Lys或Gln；

Xaa2是選自下組的氨基酸：Asn或Gln；

Xaa3是選自下組的氨基酸：Pro或Ala；

Xaa4是選自下組的氨基酸：Arg或Lys；

Xaa5是選自下組的氨基酸：Gly或Ala；

Xaa6是選自下組的氨基酸：Glu或Asp；

Xaa7是選自下組的氨基酸：Glu或Asp；

Xaa8是選自下組的氨基酸：Gly或Ala；

Xaa9是選自下組的氨基酸：Gly或Ala；

Xaa10是選自下組的氨基酸：Pro或Ala；

Xaa11是選自下組的氨基酸：Trp、Tyr或Phe；

Xaa12是無，或1-3個氨基酸構成肽段；