[發(fā)明專利]阿昔洛韋組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310356092.2
• 申請(qǐng)日: 2013-08-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103479641A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜曉艷;王利春;閔元利
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川科倫藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/522
• 分類號(hào): A61K31/522;A61K9/08;A61K9/19;A61K47/22;A61P31/22
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;杜朗宇

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及阿昔洛韋組合物。

背景技術(shù)

阿昔洛韋，為一種合成的嘌呤核苷類似物，主要用于單純皰疹病毒所致的各種感染，可用于初發(fā)或復(fù)發(fā)性皮膚、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者發(fā)生的HSV感染。《中國(guó)藥典》2010年版二部記載，阿昔洛韋在熱水中略溶，在氫氧化鈉試液中易溶，由此可見(jiàn)，阿昔洛韋在水中溶解性極差。現(xiàn)代制劑研究也發(fā)現(xiàn)，阿昔洛韋在不添加助溶輔料的情況下，極難制得合格的注射液，即使在熱水中溶解后能獲得暫時(shí)的制劑，放置后也極易析晶。

由于阿昔洛韋的溶解性問(wèn)題，目前已上市使用的產(chǎn)品僅有注射用阿昔洛韋和阿昔洛韋注射液。其中，注射用阿昔洛韋中，采用大量氫氧化鈉使阿昔洛韋溶解，最終制劑pH高（pH值范圍為10.5-11.5），由于注射用阿昔洛韋在使用時(shí)需用水溶解后加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中進(jìn)行滴注，而此時(shí)pH將急劇下降，極易形成微小結(jié)晶，特別是輸注入血液后，在腎小管中析出結(jié)晶，從而增加腎毒性的危險(xiǎn)性。

阿昔洛韋注射液中，采用煙酰胺和苯丙氨酸對(duì)阿昔洛韋有明顯的助溶作用，基本解決了阿昔洛韋的溶解性問(wèn)題，獲得了一種可以規(guī)模化生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的處方。但是，發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，該處方（詳見(jiàn)本發(fā)明說(shuō)明書(shū)表1中1#處方）仍然存在低溫時(shí)易析晶的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種溶解性更好的阿昔洛韋組合物及其制備方法。本發(fā)明的另一目的在于提供一種溶解性良好的注射液及其制備方法。

本發(fā)明提供了阿昔洛韋組合物，它是由包含如下重量配比的原輔料制備而成：

阿昔洛韋0.5～1份，7～13份助溶劑；所述助溶劑為煙酰胺、脯氨酸和甘氨酸的混合物。

進(jìn)一步地，它是由包含如下重量配比的原輔料制備而成：

阿昔洛韋0.5～1份，煙酰胺2～4份，脯氨酸4～6份，甘氨酸1～3份；優(yōu)選為阿昔洛韋0.5～1份，煙酰胺3份，脯氨酸5份，甘氨酸2份。

本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，將阿昔洛韋和氯化鈉、煙酰胺、脯氨酸、甘氨酸組合后，可以明顯改善阿昔洛韋的溶解性，其水溶液（或注射液）低溫下不易析出晶體，即便經(jīng)凍融試驗(yàn)，也表現(xiàn)出了良好的復(fù)溶性，進(jìn)一步提高了產(chǎn)品的安全性。

進(jìn)一步地，若組合物為注射使用，它還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑。

更進(jìn)一步地，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自8～10份氯化鈉或40～60份葡萄糖；優(yōu)選為9份氯化鈉或50份葡萄糖；本發(fā)明更優(yōu)選9份氯化鈉。

更進(jìn)一步地，在某些制劑中，為了保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，輔料中還含有抗氧劑。

優(yōu)選地，所述抗氧劑為0.05～0.1份的硫脲或0.5～1份的蛋氨酸；更有選地，蛋氨酸用量為1份。

最終可優(yōu)選由如下重量配比制備的阿昔洛韋組合物：

阿昔洛韋0.5～1份，氯化鈉9份，煙酰胺3份，脯氨酸5份，甘氨酸2份，蛋氨酸1份。

其中，所述組合物為注射液或粉針劑。

進(jìn)一步地，所述注射液中，每1000ml含有0.5～1g阿昔洛韋；或者使用時(shí)，將粉針劑配成每1000ml含0.5～1g阿昔洛韋的輸液劑。

更進(jìn)一步地，所述注射液中，每1000ml注射液中含有如下配比的原輔料：

阿昔洛韋0.5～1g，氯化鈉8～10g，煙酰胺2～4g，脯氨酸4～6g，甘氨酸1～3g，余量為注射用水。

優(yōu)選地，每1000ml注射液中含有如下配比的原輔料：

阿昔洛韋0.5～1g，氯化鈉9g，煙酰胺3g，脯氨酸5g，甘氨酸2g，余量為注射用水。

更進(jìn)一步優(yōu)選地，為了保證注射液的穩(wěn)定性，所述注射液中還含有0.05～0.1g硫脲或0.5～1g蛋氨酸；優(yōu)選地，注射液中含有1g蛋氨酸。

本發(fā)明還提供了上述阿昔洛韋組合物的制備方法，它包括如下操作步驟：

（1）按重量配比稱取原輔料；

（2）將原輔料混合、干燥即得組合物；

或，將原輔料溶解后，即得組合物；

或，將原輔料溶解后，凍干，即得組合物。

本發(fā)明還提供了上述阿昔洛韋注射液的制備方法，它包括如下步驟：

（1）按處方配比稱取原輔料；

（2）取滲透壓調(diào)節(jié)劑加適量注射用水溶解，加入活性炭煮沸，冷卻至50℃以下，加入煙酰胺攪拌，濾過(guò)除炭，濾液A備用；

（3）另取阿昔洛韋、脯氨酸、甘氨酸和抗氧劑加注射用水總量的50%，加熱溶解完全，加入濾液A，加注射用水至全量，再加入活性炭攪拌吸附，濾過(guò)除炭，調(diào)節(jié)pH值至4.0～7.0,精濾，灌裝，熱壓滅菌，即得阿昔洛韋注射液。