[發(fā)明專利]芐基嘧啶衍生物、其制備方法及其醫(yī)藥用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310353575.7
• 申請日: 2013-08-14
• 公開（公告）號: CN103408501A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐云根;劉魏;何廣衛(wèi);楊蕓;卞學(xué)國
• 申請（專利權(quán)）人: 合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司;中國藥科大學(xué);南京醫(yī)工醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D239/545
• 分類號: C07D239/545;A61K31/505;A61P37/06;A61P25/00;A61P19/04;A61P21/04;A61P9/10;A61P13/12
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類嘧啶類衍生物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是作為免疫抑制劑在自身免疫性疾病方面和器官移植方面的用途。?

背景技術(shù)

免疫抑制劑是一類具有免疫抑制作用的藥物，可抑制機(jī)體異常的免疫反應(yīng)，目前已廣泛應(yīng)用于器官移植抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。在過去的幾十年里，應(yīng)用大量免疫抑制劑緩解病人病情的同時，也不可避免的帶來了眾多的不良反應(yīng)，如繼發(fā)感染、腫瘤發(fā)生、腎毒性、肝毒性等。尋找高效、低毒的新型免疫抑制一直是藥學(xué)工作者努力的目標(biāo)。?

FTY720是一種作用機(jī)制獨(dú)特的免疫抑制劑。FTY720藥理作用獨(dú)特，可顯著減少外周血淋巴細(xì)胞(PBL)的數(shù)量，增加淋巴結(jié)及腸道集合淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞數(shù)量，抑制淋巴細(xì)胞進(jìn)入同種異體移植物，但免疫記憶并未受損，粒細(xì)胞數(shù)量及功能也不受影響。因此FTY720可望成為新一代免疫抑制劑而用于器官移植時的抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。因此，開發(fā)選擇性FTY720類免疫抑制劑具有廣闊的應(yīng)用前景。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一類嘧啶衍生物。經(jīng)初步的體外免疫試驗顯示，本發(fā)明化合物可明顯抑制T淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)，可用作免疫抑制劑。?

本發(fā)明的化合物通式I如下：?

其中X代表：碳、氮或氧?

n代表：5、6、7或8。?

本發(fā)明部分化合物是：?

2-（4-己氧基芐基）-4,6-二羥基-5-氨基嘧啶（I-1）?

2-（4-庚氧基芐基）-4,6-二羥基-5-氨基嘧啶（I-2）?

2-（4-辛氧基芐基）-4,6-二羥基-5-氨基嘧啶（I-3）?

2-（4-戊氨基芐基）-4,6-二羥基-5-氨基嘧啶（I-4）?

2-（4-己氨基芐基）-4,6-二羥基-5-氨基嘧啶（I-5）?

2-（4-庚氨基芐基）-4,6-二羥基-5-氨基嘧啶（I-6）?

2-（4-辛氨基芐基）-4,6-二羥基-5-氨基嘧啶（I-7）?

2-（4-己基芐基）-4,6-二羥基-5-氨基嘧啶（I-8）?

2-（4-庚基芐基）-4,6-二羥基-5-氨基嘧啶（I-9）?

2-（4-辛基芐基）-4,6-二羥基-5-氨基嘧啶（I-10）?

本發(fā)明通式(I)化合物的制備方法如下：?

其中a代表反應(yīng)條件：試劑為濃鹽酸，溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇。?

2-[（4-己（庚或辛）（氧基苯基）甲基]-4,6-二羥基-5-乙酰氨基嘧啶中間體（V）以對羥基苯乙腈(通式II)為原料，制備方法如下：?

2-[（4-戊（己、庚或辛（氨基苯基）甲基]-4,6-二羥基-5-乙酰氨基嘧啶中間體（XI）以苯乙腈(通式VI)為原料，制備方法如下：?

2-（4-己（庚或辛）基苯基）-4，6-二羥基-5-氨基嘧啶中間體（XX）以苯（通式XII）為原料，制備方法如下：?

其中b～n代表反應(yīng)條件：?

b：反應(yīng)物為C₅～C₈烷基溴（或氯、碘）；去酸劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、或它們之中的兩種或兩種以上的混合物；反應(yīng)溶劑為無水乙腈、無水乙醇、無水甲醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、或它們之中的兩種或兩種以上的混合物；反應(yīng)溫度為0～80℃。?

c：反應(yīng)物為干燥氯化氫；溶劑為C₁～C₃的醇、二氯甲烷和C₁～C₃的醇的混合溶劑；反應(yīng)溫度為-5～25℃。?

d：反應(yīng)物為氨氣；溶劑為C₁～C₃的醇、二氯甲烷和C₁～C₃的醇的混合溶劑；反應(yīng)溫度為-5～25℃。?

e：反應(yīng)物為乙酰氨基丙二酸二乙酯；溶劑為無水C₁～C₃的醇；反應(yīng)溫度為25～80℃。?

f：反應(yīng)物為發(fā)煙硝酸、98%H₂SO₄/65%～68%HNO₃.?