[發(fā)明專利]一種制備琥珀酸夫羅曲坦關鍵中間體的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310352737.5
• 申請日: 2013-08-13
• 公開（公告）號: CN103421855A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設計）人: 洪浩;馬建國;鄭長勝;李九遠;李常峰;李新勇;申理滔;郭莉娜
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫(yī)藥集團（天津）股份有限公司;凱萊英生命科學技術（天津）有限公司;天津凱萊英制藥有限公司;凱萊英醫(yī)藥化學（阜新）技術有限公司;吉林凱萊英醫(yī)藥化學有限公司
• 主分類號: C12P17/10
• 分類號: C12P17/10
• 代理公司: 天津天麓律師事務所 12212
• 代理人: 盧楓

（一）技術領域：

本發(fā)明涉及有機合成制藥領域，特別是一種制備琥珀酸夫羅曲坦關鍵中間體的方法。

（二）背景技術：

琥珀酸夫羅曲坦，化學名為：(R)-3-(甲基胺基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-6-甲酰胺琥珀酸，是一種新型抗偏頭痛新藥，本品主要作用于腦外動脈和顱內動脈，并抑制這些血管的過度擴張。作為第二代曲坦類藥物，克服了第一代5-HT1B/1D受體激動劑口服生物利用度低、半衰期短、復發(fā)率高的缺點。本品的優(yōu)點是半衰期長，約為26小時（大約為其它曲坦類藥物的4～8倍），由此可以認為，本品可能對持續(xù)時間較長的偏頭痛發(fā)作有特殊療效，用于有或無先兆偏頭痛的急性治療。由于上市的琥珀酸夫羅曲坦為手性藥物分子，如何構筑其手性中心是合成琥珀酸夫羅曲坦的關鍵。現(xiàn)有的琥珀酸夫羅曲坦母核的合成方法主要通過拆分得到的：

美國專利US5616603報道了以對腈基苯肼鹽酸鹽和4-苯甲酰氧基環(huán)己酮為原料，利用Fischer-Indole合成吲哚環(huán)中間體；美國專利US6359146則使用乙二醇縮酮環(huán)己酮甲基亞胺和對腈基苯肼鹽酸鹽反應，一步構建吲哚環(huán)關鍵中間體；兩者都是再經(jīng)過進一步轉化合成后，拆分得到關鍵手性中間體的方法，合成路線見圖3。該方法可以拆分得到關鍵手性中間體，但是存在著如下問題：（1）甲胺替代對甲苯磺酸基時收率很低；（2）原子經(jīng)濟性差等缺點。

世界專利WO2010/122343和WO2012/147020，使用對甲酰胺基苯肼鹽酸鹽為原料，利用Fischer-Indole合成分別和乙二醇縮酮環(huán)己基甲基胺、4-鄰苯二甲酰亞胺基環(huán)己酮反應，再經(jīng)過轉化拆分得到手性關鍵中間體，合成路線見圖4。該方法減少了反應步驟，但依然存在原子經(jīng)濟性差，產品難以純化分離的缺點，因此不利于工業(yè)化生產。

因此，為解決現(xiàn)有技術中存在的難題，急待找到一條工藝簡單，成本低廉，選擇性好，易于分離且適合規(guī)模化生產的切實可行的合成路線。

（三）發(fā)明內容：

本發(fā)明的目的在于提供一種制備琥珀酸夫羅曲坦關鍵中間體的方法（見圖1）。該方法克服了現(xiàn)有技術存在的不足，以4-腈基苯肼鹽酸鹽（化合物1）和4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮（化合物2）為原料，通過縮合、Fischer?indole-carbazole合成、酸解、酶促還原制備得到琥珀酸夫羅曲坦關鍵中間體(S)-6-腈基-四氫咔唑-3-醇（化合物6）。該方法工藝穩(wěn)定，反應條件溫和，選擇性好，且后處理操作簡單，中間體易于分離，所得產品純度及收率都很高，對映選擇性好，為規(guī)模化生產琥珀酸夫羅曲坦關鍵中間體提供了一種新的思路和方法。

本發(fā)明的技術方案：一種制備琥珀酸夫羅曲坦關鍵中間體的方法，其特征在于具體制備步驟如下：

（1）縮合反應：控溫20-30℃，向反應器中加入在鹵代烴溶劑、主原料4-腈基苯肼鹽酸鹽（化合物1）、4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮（化合物2）和有機堿，體系于該溫度下攪拌5～10分鐘后，然后加入脫水劑；在該溫度下檢測到反應結束，抽濾除去固體鹽，濾液濃縮后，加入醚類溶劑，濃縮至鹵代烴溶劑占鹵代烴溶劑和醚類溶劑總和的含量小于5%wt；所得4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮-4-腈基苯腙（化合物3）醚類溶液直接用于下一步反應；

（2）Fischer?indole-carbazole合成反應：控溫20-30℃，向反應器中加入4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮-4-腈基苯腙（化合物3）醚類溶液，再向體系中加入路易斯酸，加畢，體系于升溫至回流，保溫反應至HPLC檢測產品外標無明顯變化，反應結束，然后降溫至50～55度，濃縮，加入酯類溶劑和水；抽濾，濾液分層后，水相用酯類溶劑萃取；所得有機相合并后過硅膠層；使用酯類溶劑淋洗硅膠層；濾液合并后減壓濃縮至檢測產品含量18～23%wt后，加入烴類溶劑析晶，得到6-腈基-四氫咔唑-3-單乙二醇縮酮（化合物4）；

（3）酸解反應：控溫20-30℃，向反應器中加入酮類溶劑和6-腈基-四氫咔唑-3-單乙二醇縮酮（化合物4），然后加入酸，加畢，體系于升溫至回流反應，至HPLC檢測反應結束，降溫至常溫，有機相濃縮，再降溫至10～15℃，析晶得到6-腈基-四氫咔唑-3-酮粗產品，所得粗產品在醚類溶劑中進行重結晶得到6-腈基-四氫咔唑-3-酮（化合物5）；