[發(fā)明專利]一種制備琥珀酸夫羅曲坦關(guān)鍵中間體的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310352737.5
• 申請日: 2013-08-13
• 公開（公告）號: CN103421855A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 洪浩;馬建國;鄭長勝;李九遠(yuǎn);李常峰;李新勇;申理滔;郭莉娜
• 申請（專利權(quán)）人: 凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（天津）股份有限公司;凱萊英生命科學(xué)技術(shù)（天津）有限公司;天津凱萊英制藥有限公司;凱萊英醫(yī)藥化學(xué)（阜新）技術(shù)有限公司;吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司
• 主分類號: C12P17/10
• 分類號: C12P17/10
• 代理公司: 天津天麓律師事務(wù)所 12212
• 代理人: 盧楓

1.一種制備琥珀酸夫羅曲坦關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于具體制備步驟如下：

（1）縮合反應(yīng)：控溫20-30℃，向反應(yīng)器中加入在鹵代烴溶劑、主原料4-腈基苯肼鹽酸鹽（化合物1）、4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮（化合物2）和有機堿，體系于該溫度下攪拌5～10分鐘后，然后加入脫水劑；在該溫度下檢測到反應(yīng)結(jié)束，抽濾除去固體鹽，濾液濃縮后，加入醚類溶劑，濃縮至鹵代烴溶劑占鹵代烴溶劑和醚類溶劑總和的含量小于5%wt；所得4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮-4-腈基苯腙（化合物3）醚類溶液直接用于下一步反應(yīng)；

（2）Fischer?indole-carbazole合成反應(yīng)：控溫20-30℃，向反應(yīng)器中加入4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮-4-腈基苯腙（化合物3）醚類溶液，再向體系中加入路易斯酸，加畢，體系于升溫至回流，保溫反應(yīng)至HPLC檢測產(chǎn)品外標(biāo)無明顯變化，反應(yīng)結(jié)束，然后降溫至50～55度，濃縮，加入酯類溶劑和水；抽濾，濾液分層后，水相用酯類溶劑萃取；所得有機相合并后過硅膠層；使用酯類溶劑淋洗硅膠層；濾液合并后減壓濃縮至檢測產(chǎn)品含量18～23%wt后，加入烴類溶劑析晶，得到6-腈基-四氫咔唑-3-單乙二醇縮酮（化合物4）；

（3）酸解反應(yīng)：控溫20-30℃，向反應(yīng)器中加入酮類溶劑和6-腈基-四氫咔唑-3-單乙二醇縮酮（化合物4），然后加入酸，加畢，體系于升溫至回流反應(yīng)，至HPLC檢測反應(yīng)結(jié)束，降溫至常溫，有機相濃縮，再降溫至10～15℃，析晶得到6-腈基-四氫咔唑-3-酮粗產(chǎn)品，所得粗產(chǎn)品在醚類溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶得到6-腈基-四氫咔唑-3-酮（化合物5）；

（4）酶促還原反應(yīng)：向反應(yīng)器中加入6-腈基-四氫咔唑-3-酮（化合物5）、助溶劑和葡萄糖，攪拌均勻后加入酮還原酶粗酶液，調(diào)節(jié)體系pH=7～9，然后加入NADP⁺和GDH，體系在20～50度下，體系pH=7～9反應(yīng)至原料轉(zhuǎn)化完全，將體系降至室溫后直接過濾，得到產(chǎn)品(S)-6-腈基-四氫咔唑-3-醇（化合物6）。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備琥珀酸夫羅曲坦關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于所述步驟（1）縮合反應(yīng)中，鹵代烴溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、氯仿或四氯化碳；有機堿為甲胺、二甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶或N,N-二甲基苯胺中的至少一種；脫水劑為無水硫酸鈉或無水硫酸鎂；醚類溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環(huán)、2-甲基四氫呋喃、甲基環(huán)戊基醚或正丁醚中的至少一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備琥珀酸夫羅曲坦關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于所述步驟（1）縮合反應(yīng)中，4-腈基苯肼鹽酸鹽與鹵代烴溶劑的用量比為1g/8～15mL；4-腈基苯肼鹽酸鹽與4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮（化合物2）的摩爾比為1:1.0～1.2；4-腈基苯肼鹽酸鹽與有機堿的摩爾比為1:1.0～1.2；4-腈基苯肼鹽酸鹽與脫水劑的摩爾比為1:2.0～5.0；4-腈基苯肼鹽酸鹽與醚類溶劑的用量比為1g/2～10mL。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備琥珀酸夫羅曲坦關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于所述步驟（2）Fischer?indole-carbazole合成反應(yīng)中，醚類溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環(huán)、2-甲基四氫呋喃、甲基環(huán)戊基醚或正丁醚中的至少一種；路易斯酸為氯化鋅、三氯化鐵、三氯化鋁或四氯化鈦；萃取用的酯類溶劑為乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯；析晶使用的烴類溶劑為石油醚、正己烷、環(huán)己烷或正庚烷中的至少一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備琥珀酸夫羅曲坦關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于所述步驟（2）Fischer?indole-carbazole合成反應(yīng)中，4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮-4-腈基苯腙與路易斯酸的摩爾比為1:2.0～5.0；4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮-4-腈基苯腙與酯類溶劑總用量的用量比為1g/12～20mL；4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮-4-腈基苯腙與水的用量比為1g/2.9～10mL；4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮-4-腈基苯腙與硅膠的用量比為1g/1.2～3g；4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮-4-腈基苯腙與烴類溶劑的用量比為1g/7～12mL。