[發明專利]一種利伐沙班中間體的制備方法以及中間體

有效

• 申請號: 201310352335.5
• 申請日: 2013-08-13
• 公開（公告）號: CN104211654B
• 公開（公告）日: 2017-03-29
• 發明（設計）人: 王萍;潘強彪;李楊州;鄭道亮
• 申請（專利權）人: 聯化科技（臺州）有限公司
• 主分類號: C07D265/32
• 分類號: C07D265/32;C07C271/28;C07C269/06
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 王衛彬

技術領域

本發明具體涉及一種利伐沙班中間體的制備方法以及中間體。

背景技術

4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮（4-(4-Aminophenyl)-3-Morphlinone）其結構式如下所示。

4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮是合成新型抗凝劑利伐沙班（rivaroxaban）的重要中間體。利伐沙班是一種凝血因子Xa抑制劑的中心前體，所述的抑制劑可以用于預防和治療各種血栓栓塞病癥（有關主題可以參見WO0247919，其公開內容在此引入作為參考）。

目前，4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的主要合成路線如下：

1.EP1479675

該路線高錳酸鉀氧化收率為15.6%，副產物較多且不易提純，氯化亞錫還原廢水量大，不利于工業生產。

2.WO0147919

該路線使用不易獲得、價格較高的3-嗎啉酮，第一步收率為17.6%，副產物較多且不易提純，不利于工業化生產。

3.Bioorganic&MedicinalChemistry?Letters,2004,14(23),5817-5822

該路線起始原料對硝基苯胺的氨基活性很弱，造成酰化反應收率非常低，同時由于硝基吸電子效應，關環步驟收率也很低。

4.CN200480026537

該路線成環反應收率較低，硝化反應有異構體，生產成本較高，不利于工業化大生產。

5.EP2006063113

該路線使用不易獲得、價格較高的3-嗎啉酮，生產成本較高，給降低成本帶來很大壓力。

6.CN200480022581

該路線使用不易獲得、價格較高的5-氯-2,3-二氫-1,4-二氧六環，生產成本較高。

7.Heterocycles2007,74,437-445

該路線成環反應收率較低，硝化反應有異構體，生產成本較高。

8.廣東藥學院學位論文《抗凝血新藥利伐沙班中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮合成工藝研究》

該路線前兩步反應收率較低，硝化反應有異機構，鐵粉還原廢水量大，不適合工業化生產。

對比上述八條路線，在原料或者工藝方面都存在很大的不足，給4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的工業化生產帶來一定的困難。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的利伐沙班中間體制備方法中操作條件苛刻，不利于工業化生產，對設備要求較高，有一定的安全隱患，收率較低，副產物分離困難，成本較高和工藝繁瑣等缺陷而提供了一種利伐沙班中間體的制備方法以及中間體。本發明的制備方法原料易得且價格便宜，工藝簡單，后處理簡單，中間產物和終產物均易于純化，總收率較高，純度也較高，易于實現工業化生產。

本發明提供了一種如式4所示的化合物的制備方法，其包含下列步驟：溶劑中，將化合物3進行如下所示的關環反應，制得化合物4，即可；

其中，所述的關環反應的方法和條件均可為本領域分子內親核反應的常規方法和條件，本發明特別優選下述方法和條件：有機惰性溶劑中，在堿的作用下，將化合物3進行關環反應，制得化合物4。

其中，所述的堿較佳的為有機堿和/或無機堿。所述的有機堿較佳的為三乙胺。所述的無機堿較佳的為碳酸鉀和/或氫氧化鈉，優選碳酸鉀，如無水碳酸鉀。所述的有機惰性溶劑較佳的為腈類溶劑、醚類溶劑、鹵代烴類溶劑、酮類溶劑和芳香烴類溶劑中的一種或多種，更佳的為腈類溶劑。所述的腈類溶劑較佳的為乙腈。所述的醚類溶劑較佳的為四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙醚、異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或多種。所述的鹵代烴類溶劑較佳的為二氯甲烷、二氯乙烷、四氯己烷（例如1,1,2,2-四氯己烷和/或1,2,3,4-四氯己烷）和氯苯中的一種或多種。所述的酮類溶劑較佳的為丙酮。所述的酯類溶劑較佳的為乙酸乙酯。所述的芳香烴類溶劑較佳的為苯、甲苯和氯苯中的一種或多種。所述堿的用量較佳的為化合物3的摩爾量的1～10倍，更佳的為1～2倍。所述的有機惰性溶劑與化合物3的體積質量比較佳的為0.3mL/g～67mL/g，優選為2.4mL/g～13mL/g。所述的關環反應的溫度較佳的為0℃至常壓下溶劑回流溫度，優選常壓下溶劑回流溫度。所述的關環反應的時間較佳的為以檢測反應完全為止，一般為3～12小時，優選以TLC檢測反應物消耗完為止。