[發明專利]一種利伐沙班中間體的制備方法以及中間體

有效

• 申請號: 201310352335.5
• 申請日: 2013-08-13
• 公開（公告）號: CN104211654B
• 公開（公告）日: 2017-03-29
• 發明（設計）人: 王萍;潘強彪;李楊州;鄭道亮
• 申請（專利權）人: 聯化科技（臺州）有限公司
• 主分類號: C07D265/32
• 分類號: C07D265/32;C07C271/28;C07C269/06
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 王衛彬

1.一種如式4所示的化合物的制備方法，其特征在于，包含下列步驟：溶劑中，將化合物3進行如下所示的關環反應，制得化合物4，即可；

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的如式4所示的化合物的制備方法，包含下列步驟：有機惰性溶劑中，在堿的作用下，將化合物3進行關環反應，制得化合物4；所述的堿為有機堿和/或無機堿；所述的有機堿為三乙胺；所述的無機堿為碳酸鉀和/或氫氧化鈉。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的有機惰性溶劑為腈類溶劑、醚類溶劑、鹵代烴類溶劑、酮類溶劑和芳香烴類溶劑中的一種或多種；所述的關環反應的溫度為0℃至常壓下溶劑回流溫度；所述堿的用量為化合物3的摩爾量的1～10倍。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的腈類溶劑為乙腈；所述的醚類溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙醚、異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或多種；所述的鹵代烴類溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、四氯己烷和氯苯中的一種或多種；所述的酮類溶劑為丙酮；所述的酯類溶劑為乙酸乙酯；所述的芳香烴類溶劑為苯、甲苯和氯苯中的一種或多種；所述的關環反應的溫度為常壓下溶劑回流溫度；所述堿的用量為化合物3的摩爾量的1～2倍。

5.如權利要求1至4中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述的化合物3由下列方法制得：將化合物2和化合物2’進行如下所示的酰胺化反應，即可；

再進行如權利要求1至4中任一項所述的方法制得化合物4，即可。

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的化合物3由下列方法制得：有機惰性溶劑中，在縛酸劑的作用下，將化合物2與化合物2’進行酰胺化反應，制得化合物3；所述的縛酸劑為有機堿和/或無機堿；所述的有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺和吡啶中的一種或多種；所述的無機堿為碳酸鉀和/或氫氧化鈉；所述的酰胺化反應的溫度為0℃至常壓下溶劑回流溫度。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，化合物3的制備方法中，所述的有機惰性溶劑為醚類溶劑、鹵代烴類溶劑、腈類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑和芳香烴類溶劑中的一種或多種；所述的酰胺化反應的溫度為0～50℃；所述的縛酸劑的用量為化合物2的摩爾量的1～10倍；所述的化合物2’的用量為化合物2的摩爾量的1～10倍。

8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，化合物3的制備方法中，所述的醚類溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙醚、異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或多種；所述的鹵代烴類溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷和四氯己烷中的一種或多種；所述的酮類溶劑為丙酮；所述的芳香烴類溶劑為苯、甲苯和氯苯中的一種或多種；所述的酰胺化反應的溫度為0～30℃；所述的縛酸劑的用量為化合物2的摩爾量的1～2倍；所述的化合物2’的用量為化合物2的摩爾量的1～2倍。

9.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，按照權利要求5至8中任一項所述的制備方法，制備得到化合物3后，不進行后處理，將所得反應液直接進行如權利要求1至4中任一項所述的制備方法，即制得化合物4。

10.一種如式3所示的化合物的制備方法，其特征在于，包含下列步驟：將化合物2和化合物2’進行如下所示的酰胺化反應，即可；

其中，所述的如式3所示的化合物的制備方法的方法和條件如權利要求5至8中任一項所述。

11.一種如式1所示的化合物的制備方法，其特征在于，包含下列步驟：

步驟（1）：在有機惰性溶劑中，氯化氫的有機溶液中，將化合物4進行脫叔丁氧羰基反應，制得化合物5；

或者，在有機惰性溶劑中，在C₁～C₃的三氟烷基酸、C₁～C₃的烷基磺酸、稀硫酸和濃硫酸中的一種或多種的作用下，將化合物4進行脫叔丁氧羰基反應，再將所得物質與氯化氫進行成鹽反應，制得化合物5；

步驟（2）：化合物5經酸堿中和反應，制得化合物1；

12.如式3所示的化合物，或如式5所示的化合物；