[發明專利]穩定的促胰島素分泌肽水針藥物組合物

有效

• 申請號: 201310351740.5
• 申請日: 2013-08-13
• 公開（公告）號: CN103405753A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: 熊春林;賀云霞;左亞軍;余剛
• 申請（專利權）人: 上海華誼生物技術有限公司
• 主分類號: A61K38/26
• 分類號: A61K38/26;A61K38/22;A61K9/08;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司 44202
• 代理人: 戴建波

技術領域

本發明涉及一種促胰島素分泌肽多劑量水針藥物組合物以及該水針藥物組合物的用途。

發明背景

胰高血糖素類多肽1（以下簡稱GLP-1）和Exendin都是促胰島素分泌肽，兩者的氨基酸序列有53%的相同性。藥理學證明，GLP-1和Exendin-4都作用于胰島素分泌βTC1細胞的GLP-1受體，該類激素可促進胰島素分泌,發揮葡萄糖濃度依賴性的降糖作用。

像胰島素一樣，GLP-1和Exendin必須在飯前注射使用才有效，但由于蛋白質或多肽分子的不穩定性，使得它不能被開發成口服藥物組合物，必須注射使用，在研藥物即便是注射劑型，也多采用凍干粉針的形式，給使用帶來了極大地不便。

蛋白質和多肽的不穩定性包括物理和化學兩大方面。物理不穩定性如變性、被表面吸附、聚集、沉淀和凝膠等，化學不穩定性如水解、脫氨、氧化、消旋、異構、β-消除和二硫鍵交換等。這一系列的不穩定因素都會使蛋白質或多肽結構發生改變而變化，因此很多蛋白質或多肽藥物都是采用冷凍干燥方法制成，這樣才能使用制劑達到保質期的要求。

但采取冷凍干燥法生產凍干粉針劑有許多的缺點：如生產成本高，患者使用不方便（為單劑量，每次使用前病人要用水溶解后，從西林瓶中抽出后注射），即適應性差，由此導致市場競爭性弱，所以開發多劑量水針不僅為患者使用提供方便，而且降低生產成本，因此對提高市場競爭力有著非常重要的意義。

促胰島素分泌肽（尤其是GLP-1）具有這些多肽的性質，尤其是物理不穩定性，如形成凝膠等，因此要開發成功多劑量水針藥物組合物，必須解決上述這些物理和化學的不穩定性，使之達到藥物可用的有效期。

開發多劑量水針藥物組合物，必須要考慮的一點是在藥物組合物中添加防腐劑，以確保在放置期和使用期內沒有微生物污染。但大多數防腐劑對蛋白質或多肽是有害的，與蛋白質作用而使蛋白質不穩定，引起聚集，如酚類防腐劑（如間甲酚和苯酚）引起人生長激素的聚集（Kirsch?et?al,1993），苯酚使胰島素類藥物中的β-折疊增加，而苯甲醇則使重組人干擾素-γ聚集，因此在藥物組合物篩選時應平衡好防腐劑抑菌效果和蛋白質或多肽穩定性的關系。開發水針最大的困難就是加防腐劑后能使配方在4℃下保存2年或2年以上，很多蛋白或多肽的原料藥或原液在4℃下保存2年或2年以上沒問題，但加防腐劑后卻難達到保質期的要求，就是因為加防腐劑后會嚴重地影響藥物的穩定性。

大多數蛋白或多肽選用的促溶劑為表面活性劑和PEG，表面活性劑多選Tween、Span、Poloxamer、Pluronic、Brij等，本發明選用的表面活性劑除了這些物質，還有丙二醇和葡聚糖，丙二醇和葡聚糖作GLP-1促溶劑能起到很好的效果。

Brader,Mark,L.申請的專利WO00/37098中也提到GLP-1不穩定性，在pH值6.8～7.5間的物理穩定性差，加防腐劑的配方在pH值小于8.0時會變渾濁，而pH值大于8.8時，化學穩定降低，所以其適用的pH值范圍小，為pH8.2～8.8。其權利保護的要求范圍為0.3mg/mL～0.65mg/mL，特別穩定的濃度是0.5mg/mL，他們是用合成的GLP-1進行的，這也說明GLP-1確實是不穩定的。

而本發明就是提供一種使GLP-1更為穩定的水針藥物組合物，且該水針藥物組合物的GLP-1濃度遠高于現有技術所能達到的藥物濃度。

發明內容

一方面，本發明提供了一個可長期貯存的、更為穩定的促胰島素分泌肽的多劑量水針藥物組合物，經配制的水針藥物組合物能達到貯存期的要求。該水針藥物組合物包含促胰島素分泌肽、藥學上可接受的等滲劑、藥學上可接受的促溶劑、藥物接受的防腐劑以及藥學上可接受的緩沖鹽。其中，該水針藥物組合物的PH值為3-5。

在本發明水針藥物組合物中，促胰島素分泌肽為GLP-1、Exendin-4、GLP-1類似物、Exendin-4類似物、GLP-1衍生物或Exendin-4衍生物。