[發明專利]一種三乙酰更昔洛韋異構體的分離方法

有效

• 申請號: 201310351546.7
• 申請日: 2013-08-13
• 公開（公告）號: CN103467469A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 蒲通;王家洪;范一;王福軍;王乃星;陳恬;楊振;楊建明
• 申請（專利權）人: 浙江車頭制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

（一）技術領域

本發明涉及抗病毒藥物更昔洛韋的重要中間體——N9三乙酰更昔洛韋（又稱三乙酰更昔洛韋）的分離方法。

（二）背景技術

更昔洛韋（ganciclovir，GCV）是繼阿昔洛韋之后第二個上市的無環核苷類抗病毒藥物，它對所有的皰疹病毒均有活性，而且它抗EB病毒（EBV）、巨細胞病毒（CMV）的活性比阿昔洛韋大很多。其作用機制與阿昔洛韋類似，進入病毒感染的細胞內生成三磷酸更昔洛韋，對病毒DNA多聚酶產生抑制作用，阻止病毒DNA的復制過程，因為三磷酸更昔洛韋對病毒DNA聚合酶的抑制作用比對哺乳動物細胞DNA聚合酶的抑制作用強得多，因而對病毒的選擇性較高，而對哺乳動物的毒性相對較小。

更昔洛韋的化學名稱為9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)鳥嘌呤，結構式如下：

該藥物由美國的Syntex?Pharmaceuticals公司研制開發，1988年上市。關于更昔洛韋的合成，文獻中報道的方法比較多，但基本合成原理是一致的，1982年至今，先后有多家公司申請更昔洛韋合成工藝專利，但基本上都是以嘌呤及其衍生物為主要原料與各種被保護的2-羥甲基甘油進行縮合反應，然后脫除保護制得。也有通過環合反應制得更昔洛韋的報道，但通過環合路線合成更昔洛韋原料不易得、工藝條件復雜、收率低從而失去工業化意義。

在已公開的文獻中，真正用于工業化生產的路線不多，主要存在以下問題：1、有的文獻所采用的路線雖然比較簡短，但沒有有效的方法將中間體分離出來，成分比較復雜，致使成品需要多次精制才能符合相關標準要求，導致收率偏低，成本偏高；2、有的文獻所使用的輔料不易得且難以回收，對環境影響較大，不利于工業化生產；3、有的文獻采用柱層析的方法分離異構體和雜質，效率低，不適合工業化生產。綜上，如何得到高純度和高收率的重要中間體——N9三乙酰更昔洛韋是很有必要的。我們對公開的文獻進行分析對比認為，最簡短有效且最適用的路線，即：雙乙酰鳥嘌呤和側鏈（1，3-二乙酰氧基－2－乙酰氧基甲氧基丙烷）進行縮合反應制得N9三乙酰更昔洛韋，然后再水解得更昔洛韋。該路線只有兩步反應，路線非常簡短。但該路線的缺陷在于，縮合反應時除生成N9三乙酰更昔洛韋外，還會產生相當數量的N7三乙酰更昔洛韋異構體產物。

WO2003033498A2公開了更昔洛韋重要中間體N9三乙酰更昔洛韋的制備工藝，以雙乙酰鳥嘌呤（也含有一部分單乙酰鳥嘌呤）與1，3-二乙酰氧基-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷（簡稱：三乙酯）在熱的DMF中用對甲苯磺酸催化反應得到2-乙酰基-9-【2-乙酰氧甲基-1-（乙酰氧基）乙氧甲基】鳥嘌呤（即N9三乙酰更昔洛韋），而后水解得到更昔洛韋；PCT國際申請WO2004048380A1公開了N7、N9三乙酰更昔洛韋異構體的分離方法；PCT國際申請WO2004039808A2公開了N9三乙酰更昔洛韋的純化方法，溶劑包括低級烷醇、酮類（丙酮、2-丁酮、4-甲基戊-2-酮）、氯代烴（氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷）、水，或它們的混合溶劑。上述幾個專利申請的路線基本一致，路線如下：

其分離及純化N9三乙酰更昔洛韋的方法比較復雜，所用的溶試劑比較多，不利于工業化生產，其分離效率和效果也不是很理想，且在分離過程中會產生一個單乙酰烷基鳥嘌呤雜質。PCT國際申請WO2004048380A1的分離方法是：反應完成后蒸除溶劑DMF，先加入烷醇類溶劑分離N7三乙酰更昔洛韋，然后用另一溶劑或混合溶劑（為烷醇與水不混溶的溶劑）分離出N9三乙酰更昔洛韋，分離出的N9三乙酰更昔洛韋再經結晶純化。但經實驗，這樣分離N7/N9三乙酰更昔洛韋混合物會在N9三乙酰更昔洛韋產物中產生一個較大的單乙酰烷基鳥嘌呤雜質，而且很難去除，在后續制備更昔洛韋時會產生一個未知雜質（藥典上未列明的雜質）烷基鳥嘌呤（含量>0.1%），且在更昔洛韋中很難除去。

由于N7和N9三乙酰更昔洛韋是同分異構體，結構、性質比較相似，如何去除該雜質（N7異構體）是一個難點。

（三）發明內容

本發明的目的在于提供一種三乙酰更昔洛韋異構體的分離方法，該分離方法操作簡單，分離效率高，分離得到的N9異構體含量不需要純化即可以達到98.5％以上，可以直接水解制備成符合相關標準的更昔洛韋成品，非常適于工業化生產。

為實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案：

一種三乙酰更昔洛韋異構體的分離方法，其特征在于所述的分離方法包括：