[發明專利]一種他克莫司緩釋膠囊及其制備方法

無效

• 申請號: 201310350971.4
• 申請日: 2013-08-13
• 公開（公告）號: CN103432099A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 朱武欣
• 申請（專利權）人: 江蘇正大清江制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K31/436;A61P37/06
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?技術領域

本發明涉及一種用于醫藥領域的主成分為他克莫司的緩釋膠囊及其制備方法。

技術背景

他克莫司是一種大環內酯類抗生素，可作為器官移植后的免疫抑制藥物，主要用于降低患者的免疫系統活性，從而減少器官排斥的危險。其化學結構如下：?

他克莫司緩釋膠囊為每日只需口服服用一次的緩釋制劑，目前該緩釋制劑的制備方法為將他克莫司原料藥與羥丙甲纖維素及乙基纖維素等輔料配置成固體分散組合物，然后封裝入膠囊中（如中國專利ZL99806415.7）。由于他克莫司為難溶性物質，為了有效控制其顆粒大小，提高溶出度及生物利用度，所以其固體組合物必須經過粉碎及過篩。然而，由于生產中過篩后的組合物無法完全回收利用，所以這種制備方法無可避免地造成了原料藥和輔料的浪費。

為了解決上述問題，本發明公開一種他克莫司的緩釋膠囊及其制備方法。不同于目前已有的他克莫司緩釋膠囊，本發明的緩釋膠囊為微丸型膠囊。該緩釋膠囊的制備方法為：將他克莫司與相應輔料溶解后制成包衣物料，然后利用包衣工藝將他克莫司包裹于藥用丸芯制備成微丸，最后封裝入膠囊中制成緩釋膠囊。制備過程中原料和輔料混合后形成的包衣物料全部用于包衣，不需要回收或舍棄任何原料或輔料。?

本發明的制備方法通過選擇緩釋包衣材料的種類及用量使包衣后的微丸具備延緩釋放的特性。該制劑的溶出度和生物利用度數據表明本發明的他克莫司微丸具有延緩釋放的特性，可制成緩釋膠囊。?

發明內容

本發明一方面提供了一種口服的他克莫司緩釋膠囊劑，另一方面提供了一種制備這種膠囊劑的方法。?

本發明的他克莫司緩釋膠囊為微丸膠囊，通過本方法制備的他克莫司膠囊具有延緩釋放的性能。該制備方法解決了已有的他克莫司緩釋膠囊的制備方法中由于必須對原料和輔料進行粉碎和過篩而造成原料藥及輔料利用率低的問題。?

本發明的他克莫司緩釋膠囊，其特征在于其有效物質他克莫司及相關輔料在溶解后通過包衣的方式包裹于藥用丸芯形成微丸，然后填充于膠囊中形成膠囊制劑。上述的輔料包括一種或一種以上的緩釋包衣材料及一種或一種以上的附著力改良劑。?

上述的他克莫司緩釋膠囊，其制備工藝的特征在于：利用有機溶劑緩慢溶解他克莫司；攪拌并緩慢加入緩釋包衣材料，繼續緩慢攪拌使混合物充分溶脹；加入附著力改良劑，持續攪拌使其分散均勻；利用包衣的方式將上述混合液均勻包裹于藥用丸芯，并同時進行干燥處理；包衣完成后將微丸填充入膠囊。?

上述的制備工藝，其中所述的包衣方式及干燥處理方式為流化床包衣工藝，包衣過程中預熱溫度為30-65℃，物料溫度為25-50℃。?

上述的制備工藝，其中所述的有機溶劑包括但不局限于乙醇、丙酮或乙酸乙酯，或以任何濃度或比例混合的上述兩種或多種溶劑的混合物。?

上述的制備工藝，其中所述的有機溶劑優選乙醇，其濃度為80%-100%。?

上述的制備工藝，其中所述的緩釋包衣材料包括但不局限于乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸脂共聚物、聚乙烯醇（PVA）、羥丙基纖維素（HPC）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯（AEA）、聚丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯（HPMCP）或上述的兩種或兩種以上材料的混合物。?

所述的緩釋包衣材料優選乙基纖維素和羥丙甲基纖維素，其混合物的比重為他克莫司的20%至200%，更優為60%至140%。?

所述的乙基纖維素和羥丙甲基纖維素的比例為1:5至5:1，更優為3:10至10:3。?

上述的制備工藝，其中所述的附著力改良劑包括但不局限于麥芽糖糊精、木薯糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇，或上述的兩種或兩種以上材料的混合物。?

上述的附著力改良劑優選乳糖或甘露醇。其在所有包衣材料中的比重為40%至80%，更優為50%至70%。?

上述的藥用丸芯為蔗糖、淀粉或微晶纖維素丸芯，其中優選蔗糖或淀粉丸芯。?

上述藥用丸芯直徑為0.3-1.2?mm，更優為0.5-1?mm。?

本發明有以下優點：?

1.本發明的制備工藝無需為了能夠讓制劑具備緩釋的特性而對克莫司原料藥的粒徑進行控制，本發明的工藝通過緩釋包衣的方式讓制劑具備緩釋的特性。

2.??本發明的制備工藝可以完全利用原料和輔料，既不需要對原、輔料進行回收利用也不會造成原、輔料的浪費。?