[發明專利]3-氨基-2-丙醇乙酰胺類化合物的鹽、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201310348666.1
• 申請日: 2013-08-12
• 公開（公告）號: CN103483294A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 鄧勇;晁若冰;桑志培;曹海彥;李巖;何洪光
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬藥物化學領域，涉及一類3-氨基-2-丙醇乙酰胺類化合物的鹽（I）、其制備方法及其作為有關物質的對照品或標準品，用于利奈唑胺制劑的質量控制中的用途，所述3-氨基-2-丙醇乙酰胺類化合物的鹽（I）結構式如下：

式中：A表示硼酸、磷酸、C_1-8脂肪酸、三氟乙酸、苯甲酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、扁桃酸、草酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸，n表示1/2或1；所述化合物為消旋體、(S)-光學異構體、或(R)-光學異構體。

背景技術

利奈唑胺（linezolid），化學名為(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮，是Pharmacia?&?Upjohn公司研制的新型噁唑烷酮類抗菌藥，2000年4月首次在美國上市，商品名Zyvox，臨床用于治療由耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）引起的肺炎和綜合性皮膚感染，以及由耐萬古霉素腸球菌（VREF）或耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）引起的菌血癥等。研究發現，在將利奈唑胺原料藥制備為注射液的過程中，以及該注射液在進一步的高溫滅菌和長期放置過程中極易產生過程雜質和降解雜質，這些雜質的產生導致利奈唑胺注射液的質量大大降低，從而影響該藥物臨床使用的安全性，為此，需要對利奈唑胺注射液進行質量控制，而質控過程中需要制備相關雜質作為對照品。現有技術已經公開了利奈唑胺注射液中的過程雜質和降解雜質主要有以下四種，即：雜質（9）、雜質（2）、雜質（3）和雜質（4），其化學結構如下：

但現有技術所公開的制備雜質（9）和雜質（2）是從利奈唑胺注射液中用半制備HPLC分離得到（Hadden,?CE.;?Bowman,?PB.;?Duholke,?WH.?et?al.?A?long-range?15N-NMR?study?of?the?oxazolidinone?antibiotic?Zyvox?and?the?major?thermal?degradation?products.?Journal?of?Heterocyclic?Chemistry?(2000),?37(6),?1623-1627），由于利奈唑胺注射液中雜質眾多，各雜質之間的保留時間非常接近，通過層析的方式獲得高純度且較大量的單一雜質非常困難，并且現有技術分離得到的雜質（9）純度僅為91%，不能滿足作為有關物質對照品或標準品的要求。為此，我們對上述分離方法的進一步研究中發現，所分離得到的雜質（9）純度較低并非是由于利奈唑胺注射液中雜質眾多影響相互間分離所致，而是與雜質（9）化合物本身在室溫或低溫（-20~-80℃）均不穩定、極易降解有關（-20℃放置24小時含量降低至約80%）。由于在研究利奈唑胺注射液中雜質對藥物的穩定性和藥效的影響時，需要采用高純度雜質（9）來作為有關物質對照品或標準品，否則將使藥物的安全有效性研究缺乏可靠的依據，難以保證產品的質量控制。因此，迫切需要尋找一種方法來抑制雜質（9）的降解，且可大量獲得高純度雜質（9）的制備方法。

發明內容

本發明的目的在于公開一類3-氨基-2-丙醇乙酰胺類化合物的鹽（I）；

本發明的另一目的在于公開該類3-氨基-2-丙醇乙酰胺類化合物的鹽（I）的制備方法；

本發明的又一目的在于公開該類3-氨基-2-丙醇乙酰胺類化合物的鹽（I）作為有關物質的對照品或標準品，用于利奈唑胺制劑的質量控制中的用途。

本發明所公開的3-氨基-2-丙醇乙酰胺類化合物的鹽（I）化學結構通式為：

式中：A表示硼酸、磷酸、C_1-8脂肪酸、三氟乙酸、苯甲酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、扁桃酸、草酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸，n表示1/2或1；所述化合物為消旋體、(S)-光學異構體、或(R)-光學異構體。

本發明所公開的3-氨基-2-丙醇乙酰胺類化合物的鹽（I）可通過下述方法制備得到，其化學反應式如下；