[發明專利]可注射蛋白基花樣結構載藥微納材料與內耳跨膜給藥緩釋制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201310348097.0
• 申請日: 2013-08-12
• 公開（公告）號: CN104368007A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: 于湛
• 申請（專利權）人: 于湛
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K9/16;A61P27/16
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技術領域

本發明介紹一種以白蛋白來制備多種花樣結構微納材料的方法及其在內跨膜載藥方面的應用。涉及兩種以上花樣結構蛋白基載藥微納材料的制備技術與內耳跨圓窗膜給藥緩釋制劑及其制備方法。并指出可以攜帶一系列藥物如激素類、神經營養因子類、抗自由基類、氨基糖甙類、顱內抗腫瘤類等藥物。?

背景技術

內耳病(包括耳蝸與前庭系統)的臨床發病率約占耳科疾病的近1/3，如突發性耳聾、自身免疫性內耳病及梅尼埃病等，可導致不同程度的感音神經性耳聾和平衡機能障礙，嚴重影響患者的工作能力與生活質量。?

長期以來臨床上常采用全身給藥治療內耳病，其中糖皮質激素為有效的治療藥物之一。因高血壓、糖尿病等系統性疾病則為全身激素治療的禁忌，使得此類藥物的應用受到限制。同時由于血一迷路屏障的存在，阻抑了藥物在內耳的分布與擴散，導致治療效果并不理想。內耳局部給藥的研究一直受到耳科醫師的關注。由于內耳與中耳之間存在一種膜性間隔即圓窗膜，其具有生物半透膜的性質，能允許多種藥物通過，這使得藥物可以不經過體循環而直接進入內耳即避免了血迷路屏障。目前常用的方法是通過鼓膜向鼓室內注射藥物溶液的策略最具微創性。但該方法的局限性在于不能調控到達圓窗膜的藥物濃度及難以有效控制藥物與圓窗膜的接觸時間，而后者是決定耳蝸內藥物濃度的重要因素。結合近年來藥物緩釋劑型的發展，向鼓室內注射藥物的緩釋劑型體現了緩釋技術與微創技術的結合，可能成為內耳疾病最優化的治療方式，成為近年研究熱點領域，鼓室跨膜給藥緩釋劑的研究尤為重要。迄今鼓室內藥物治療尚無?標準方案，臨床應用亟待規范。因此，研制新型跨圓窗膜緩釋制劑在耳內科學中具有十分重要的應用前景。在生物制藥和組織工程迅猛發展的今天，控釋系統作為新型的藥物載體具有緩釋、靶向、生物利用度高等特點，是一種非常有前途的控釋系統。血清白蛋白是血漿中的蛋白質是當前的研究熱點之一。其非糖基化的單鏈多肽包含585個氨基酸，分子量為66kD。其可以運輸脂肪酸、膽色素、氨基酸、類固醇激素、金屬離子和許多治療分子等。本發明利用改良去溶劑法制備了兩種以上花樣結構蛋白基載藥微納材料并應用于內耳跨圓窗膜緩定向給藥。?

由于迄今為止臨床上還沒有一種真正的內耳局部跨膜給藥的緩釋制劑在應用，而應用白蛋白制備蛋白基花樣結構載藥微納材料作為新型跨圓窗膜的緩釋藥物載體在國內外均未見報道，故本發明有著廣泛的應用前景。?

理想的耳用跨圓窗膜緩釋制劑應具備以下特點：①藥物迅速在內耳達到理想有效濃度，并維持此濃度適當時間；②在機體其它部位無藥物分布或藥物濃度僅在最低范圍；③一旦治療目的達到，藥物立即從內耳消除；④選擇的緩釋輔料對機體無毒副作用；⑤可注射性；⑥可實現商品化生產，使用簡便，易于推廣。?

蛋白基非球微納材料是一種相當有前途的藥物載體，本發明是在以往制備白蛋白微納米球工藝技術基礎上進行改良，優化了制備工藝，即不再進行旋轉蒸發法將乙醇揮發出去，而是改用戊二醛交聯或高溫水浴熱變性的固化方法后利用離心和干燥技術制備出兩種以上蛋白基花樣結構的微納材料，并加入模型藥物制備出具有緩釋效果的緩釋載藥制劑。這樣有利于減少材料的細胞毒性使產物更安全，同時還保留了白蛋白表面大量的有用基團，增強其對細胞的營養作用和對細胞增殖的促進作用。另外，本發明將其引入到跨圓窗膜內耳給藥領?域，不僅能很好發揮白蛋白自身的營養作用，同時由于其表面結構的特殊性使其更易于吸附攜帶其他藥物而發揮緩釋轉運作用。因此本發明最大的特點在于制備的蛋白基花樣結構微納材料結構完整，制備方法簡單、可重復性良好，極低毒性、有很好的載藥、緩釋功能。?

發明內容

基于目前國內外尚無對內耳病(如突發性耳聾、梅尼埃病、噪聲性耳聾)局部用藥的緩釋制劑在臨床上應用。本發明的目的旨在針對現有技術的缺點，提供一種可在鼓室腔內注射給藥、并能跨圓窗膜實現內耳藥物轉運的緩釋載藥微球的制備技術和工藝。這樣既減少了給藥量，增加了內耳局部的藥物濃度，同時也大大降低了傳統給藥方式給患者帶來的全身毒副作用。?

本發明所述的可注射蛋白基花樣結構載藥微納材料與內耳跨圓窗膜給藥緩釋制劑及其制備方法如下：?

1)取血清白蛋白溶于一定濃度碳酸鹽水溶液中，得到含有血清白蛋白的水溶液；?

2)在一定速度的磁力攪拌下加入無水乙醇溶液，形成乳白色白蛋白混懸液；?

3)放入水浴鍋中在高溫下進行熱變性固化處理，離心、干燥后形成穩定的蛋白基花樣結構的微納材料；?

4)以羅丹明B為模型藥物與蛋白基花樣結構的微納材料共混依靠物理吸附形成粉紅色復合緩釋微球載制劑。?