[發(fā)明專利]富馬酸替諾福韋二吡呋酯中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310344073.8
• 申請日: 2013-08-08
• 公開（公告）號: CN103396451A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 何詢;何社輝;張水華;張英;陳茂勝
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳科興生物工程有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/41
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 孟旭;王為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及富馬酸替諾福韋二吡呋酯中間體9-[(R)-2-[[二乙氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法。

背景技術(shù)

富馬酸替諾福韋二吡呋酯，化學(xué)名為9-[(R)-2-[[二[[(異丙氧羰基)氧基]甲氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

該產(chǎn)品是美國吉里德公司開發(fā)的核苷酸類抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，于2001年10月26日首次在美國批準(zhǔn)上市，至今已在歐盟、日本、南美40多個國家批準(zhǔn)臨床使用。

替諾福韋二吡呋酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

其為制備富馬酸替諾福韋二吡呋酯的中間體。

替諾福韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

中國專利CN97197460提供了以下制備替諾福韋的方法：

以(S)-縮水甘油為原料，經(jīng)過催化氫化還原得到(R)-1,2-丙二醇后，與碳酸二乙酯環(huán)合得R-碳酸丙烯酯，R-碳酸丙烯酯與腺嘌呤反應(yīng)，然后在鋰試劑的作用下與對甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯進(jìn)行烷基化反應(yīng)，最后用三甲基溴硅烷或者三甲基氯硅烷使(R)-9-[2-二(乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤脫乙基得到替諾福韋。這條路線是替諾福韋的最早的合成路線，但是其中的操作工藝比較苛刻，其中用到的鋰試劑對生產(chǎn)不利，而且還有減壓蒸餾操作。

文獻(xiàn)Organic?Process?Research&Development2010,14,1194-1201公開了一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法

以R-碳酸丙烯酯與腺嘌呤反應(yīng)，然后在N,N-二甲基甲酰胺中氫氧化鈉的作用下得到(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤，與對甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯進(jìn)行烷基化反應(yīng)，最后用三甲基溴硅烷或者三甲基氯硅烷使(R)-9-[2-二(乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤脫乙基得到替諾福韋。替諾福韋在三乙胺和四丁基溴化銨的作用下，在N-甲基吡咯烷酮中反應(yīng)得到替諾福韋二吡呋酯，然后在異丙醇中與富馬酸成鹽制備得到富馬酸替諾福韋二吡呋酯。

其中的中間體一的制備過程如下：(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤（即起始物料）4.00g（0.021mol）在25～30℃條件下加入到N-甲基吡咯烷酮20.0ml中。室溫下加入叔丁醇鎂10.6g（3當(dāng)量），升溫到70～74℃，然后在10～15min內(nèi)加入對甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯10.0g（1.5當(dāng)量)。通過HPLC監(jiān)控反應(yīng)；7小時后轉(zhuǎn)化率達(dá)到90%。混合物降溫到15-20℃，然后加入乙酸約8.0ml調(diào)體系pH到6-7。強(qiáng)烈攪拌下加入乙酸乙酯100ml以析出鎂鹽，升溫到50-60℃攪拌30分鐘，冷卻至45～47℃過濾。由于鎂鹽易吸濕，暴露在潮濕空氣中變得難以過濾，試驗室規(guī)模可以考慮將濾液傾倒以與固體分離。然后用乙酸乙酯75ml將濾餅在55～60℃攪拌打漿30min，降溫到45～47℃過濾，濾餅用乙酸乙酯25ml洗滌，合并有機(jī)相，在55℃條件下濃縮。在此過程中，應(yīng)采取避免濕氣影響。控制濃縮液中的水分含量到0.9%以下以進(jìn)行下一步反應(yīng)，如有必要，可以加入正己烷一到兩次除去乙酸乙酯30ml。

上述中間體一的制備方法在大規(guī)模生產(chǎn)時遇到了困難，即無法進(jìn)行充分?jǐn)嚢瑁率狗磻?yīng)難以反應(yīng)完全。即使溶劑用量增大一倍沒有得到有效改變。為此，發(fā)明人對上述工藝進(jìn)行了改進(jìn)，解決了攪拌困難的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明主要是要解決富馬酸替諾福韋二吡呋酯生產(chǎn)中對于中間體一，即9-[(R)-2-[[二乙氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤，制備過程出現(xiàn)的攪拌困難的技術(shù)問題，使之適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明人轉(zhuǎn)變了思路，放棄了先解決攪拌困難的想法，從其他方向入手最終使得制備工藝簡單，消除了攪拌困難的問題，還節(jié)約了能源，降低原料成本，實(shí)現(xiàn)了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的工業(yè)化生產(chǎn)。

為此本發(fā)明提供一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯中間體（9-[(R)-2-[[二乙氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤）的制備方法，所述方法包括以下步驟：

(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤與對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯在N-甲基吡咯烷酮中反應(yīng)，反應(yīng)過程中加入適量的縛酸劑。