[發明專利]富馬酸替諾福韋二吡呋酯中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201310344073.8
• 申請日: 2013-08-08
• 公開（公告）號: CN103396451A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 何詢;何社輝;張水華;張英;陳茂勝
• 申請（專利權）人: 深圳科興生物工程有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/41
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 孟旭;王為

1.一種9-[(R)-2-[[二乙氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤（I）的制備方法?

反應步驟包括，(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤與對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯在N-甲基吡咯烷酮中反應，反應過程中加入縛酸劑；其中(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤與縛酸劑的當量比為1:(1～2.8)；所述縛酸劑選自：LiO-t-Bu，LiO-i-Pr，LiO-CH₂C(CH₃)₃，NaO-t-Bu，NaO-i-Pr，NaO-CH2CH(Et)C₄H₉，KO-t-Bu，Mg(O-t-Bu)₂，LiHMDS。?

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤與縛酸劑的當量比為1:(1.5～2.5)，所述縛酸劑選自：Mg(O-t-Bu)₂。?

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤與縛酸劑的當量比為1:(1.7～2.3)，所述縛酸劑選自：Mg(O-t-Bu)₂。?

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤和對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的當量比為1:(1.1～1.5)。?

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤和對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的當量比為1:(1.1～1.5)。?

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤和對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的當量比為1:(1.1～1.5)。?

7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤與N-甲基吡咯烷酮的當量比為1:(4～5)。?

8.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤與N-甲基吡咯烷酮的當量比為1:(4～5)。?

9.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中所述縛酸劑選自：Mg(O-t-Bu)₂，(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤與縛酸劑的當量比為1:(1～2.8)，(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤和對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的當量比為1:(1.1～1.5)，?(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤與N-甲基吡咯烷酮的當量比為1:(4～5)。?

10.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟如下：?

向100L反應釜中加入10.00kg(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤，40L?N-甲基吡咯烷酮，勻速攪拌下緩慢加入15kg叔丁醇鎂，開始加熱，升溫到70℃后開始滴加20kg對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加入完畢，維持溫度79℃左右連續反應，經TLC檢測至起始物料基本反應完全，停止加熱，自然冷卻至室溫。?

向體系加入乙酸，調pH為7.0，攪拌30min后體系溶清，將反應液緩慢加入到300L乙酸乙酯中，快速攪拌，有大量固體析出，加入完畢后繼續攪拌半小時，離心，濾餅用50L二氯甲烷打漿，離心，將濾液合并后，50℃減壓濃縮無餾分析出，向殘余液中分兩次加入10L環己烷，分別繼續濃縮至無餾分，得到金黃色中間體一的N-甲基吡咯烷酮溶液。?