[發明專利]一種β-氨基-alpha-羥基環丁基丁酰胺鹽酸鹽的合成方法

有效

• 申請號: 201310343990.4
• 申請日: 2013-08-08
• 公開（公告）號: CN103387510A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發明（設計）人: 肖坤福;江鋒;王伸勇;王曉俊;胡雋愷
• 申請（專利權）人: 蘇州永健生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C237/14
• 分類號: C07C237/14;C07C231/12
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 周希良;徐關壽

技術領域

本發明涉及一種波普瑞韋中間體的合成方法，尤其涉及一種波普瑞韋中間體β-氨基-alpha-羥基環丁基丁酰胺鹽酸鹽的合成方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

2011年，默沙東公司成功研發一種丙型肝炎病毒（HCV）NS3/4A蛋白酶抑制劑波普瑞韋（Boceprevir），其化學名為：（1R，2S，5S）-N-(4-氨基-1-環丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-[（2S）-2-（叔丁基氨基甲酰胺基）-3,3-二甲基丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，CAS登記號：394730-60-0，結構式為：

它是在對酮酰胺十一肽上氨基酸殘基進行系統性截短和修飾過程中發現的一種具有高NS3抑制活性的小分子抑制劑，可捕獲NS3活性部位的絲氨酸，其酮酰胺上羰基碳與此催化性絲氨酸結合形成共價化合物，從而導致NS3失活，因而能有效地抑制HCVRNA的復制。此外，波普瑞韋也能以類似于底物的方式與NS3活性部位結合。波普瑞韋不可單獨使用，適用于與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林[ribavirin]聯用基因型1感染慢性丙型肝炎CHC的治療，在有代償性肝病(≥18歲)成年患者，包括肝硬變，既往未治療或既往干擾素和利巴韋林治療已失敗患者。

β-氨基-alpha-羥基環丁基丁酰胺鹽酸鹽，結構式為：是合成波普瑞韋的重要中間體，由β-氨基-alpha-羥基環丁基丁酰胺鹽酸鹽合成波普瑞韋的方法有：如徐芹編譯的（Boceprevir，中國藥物化學雜志，2011，21（5），409-410）中涉及一種波普瑞韋的合成方法，該合成方法主要以N-Boc-L-叔亮氨酸和取代脯氨酸甲酯為起始原料，經酰化、脫Boc保護、與叔丁基異氰酸酯加成、酯水解及酸化，然后與β-氨基-alpha-羥基環丁基丁酰胺鹽酸鹽縮合，再經氧化得到目標化合物波普瑞韋。

而有關波普瑞韋中間體β-氨基-alpha-羥基環丁基丁酰胺鹽酸鹽的合成方法，現有技術已有報道，如中國發明專利申請（公開號：CN101610991A）涉及β-氨基-alpha-羥基環丁基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法，該制備方法具體路線如下：

該制備方法雖然起始原料簡單易得，但是在制備環丁基甲醛時條件要求苛刻，對設備要求較高；其余步驟反應時間較長；整個反應需數天才能完成，不利于連續生產。此外該制備方法中每個步驟的后處理都很繁瑣，需要大量試劑經過多次處理才能獲得反應產物，不僅不利于工業化生產，最終產品的純度和收率都較低。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中存在的上述問題，提供一種反應步驟少，時間短，操作條件簡單易行，成本低，收率和純度較高的β-氨基-alpha-羥基環丁基丁酰胺鹽酸鹽合成方法，該方法包括以下步驟：

S1：將式（Ⅰ）化合物溶于有機溶劑，降溫至-40℃～-20℃，緩慢滴加強堿溶液，保溫攪拌后滴加式（Ⅱ）化合物，在溫度為-40℃～-20℃的條件下反應1～3小時，得到式（Ⅲ）化合物；

S2：將步驟S1中制得的式（Ⅲ）化合物溶于有機溶劑，在氮氣保護下降溫至-35～-15℃，緩慢滴加還原劑，保溫反應1～3小時，得到式（Ⅳ）化合物；

S3：將步驟S2中制得的式（Ⅳ）化合物溶于有機溶劑和水中，降溫至0～5℃，加入氰化物，保溫攪拌后滴加無機酸，在0～5℃條件下反應5～7小時，得到式（Ⅴ）化合物；

S4：將步驟S3中制得的式（Ⅴ）化合物溶于有機溶劑中，降溫至0～10℃，滴加酸，保溫反應5～7小時，得到式（Ⅵ）化合物；

S5：在步驟S4中制得的式（Ⅵ）化合物和羥基保護劑中，加入催化劑，室溫攪拌至反應結束后重復減壓脫溶，得到式（Ⅶ）化合物；

S6：將步驟S5中制得的式（Ⅶ）化合物溶于有機溶劑，降溫至0～10℃，加入堿，攪拌20～40分鐘，然后滴加強氧化劑并攪拌，反應得到式（Ⅷ）化合物；

S7：將步驟S6中制得的式（Ⅷ）化合物與酸攪拌，反應得目標產品β-氨基-alpha-羥基環丁基丁酰胺鹽酸鹽（Ⅸ）；其中式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）、式（Ⅴ）、式（Ⅵ）、式（Ⅶ）、式（Ⅷ）化合物和β-氨基-alpha-羥基環丁基丁酰胺鹽酸鹽（Ⅸ）的結構式如下：

其中，所述式（Ⅱ）化合物中X為鹵素。