[發明專利]一鍋法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-纈氨酸的方法

有效

• 申請號: 201310343629.1
• 申請日: 2013-08-08
• 公開（公告）號: CN103396344A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 肖坤福;江鋒;王伸勇;王曉俊;胡雋愷
• 申請（專利權）人: 蘇州永健生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C275/16
• 分類號: C07C275/16;C07C273/02
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 周希良;徐關壽

技術領域

本發明涉及一種波普瑞韋中間體的合成方法，具體涉及一鍋法合成波普瑞韋中間體N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-纈氨酸的方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

丙型肝炎蛋白酶抑制劑波普瑞韋（Boceprevir），其中文名稱：（1R,2S,5S）-N-(4-氨基-1-環丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-［（2S）-2-（叔丁基氨基甲酰氨基）-3,3-二甲基丁酰基］-6,6-二甲基-3-氮雜雙環［3.1.0］己烷-2-甲酰胺；英文化學名稱：（1R,2S,5S）-N-(4-amino-1-cyclobutyl-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-［（2S）-2-（tert-butylcarbamoylamino）-3,3-dimethylbutanonyl］-6,6-dimethyl-3-azabicylo［3.1.0］hexane-2-carboxamide；分子式：C₂₇H₄₅N₅O₅;分子量：519.68；CAS登記號：394730-60-0。其結構式如下：

波普瑞韋（Boceprevir）（SCH-503034）是由美國先靈葆雅（Schering-Ploug）公司研發，于2011年5月13日經美國食品藥品管理局（FDA）批準該藥上市，與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林合用治療CHC基因I型慢性病型肝炎。三種藥物共同使用能治愈60%以上的患者，是單獨使用聚乙二醇干擾素α或利巴韋林的治愈率的2到3倍，且波普瑞韋在提高治愈率的同時還能縮短治療時間。

而N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-纈氨酸，是合成波普瑞韋重要的中間體，由N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-纈氨酸合成波普瑞韋具有操作簡單、利于工業化生產等特點。N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-纈氨酸的結構式如下：

現有技術中有關合成波普瑞韋中間體N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-纈氨酸的文獻有PCT國際專利（公開號：WO2009039361A2），它公開了一種N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-纈氨酸的合成方法，其具體合成路線如下：

雖然該合成方法通過兩步反應合成了波普瑞韋中間體N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-纈氨酸，但該合成方法中使用了價格相對昂貴且含毒性的叔丁基異氰酸酯，還使用了具有毒性的三甲基氯硅烷，不僅對操作人員的健康造成極大的危害，還容易污染環境，成本較高，不利于大規模工業化生產。此外由于使用了叔丁基異氰酸酯，在反應過程中易產生二肽聚合物和尿素兩種副產物，從而導致最終產品收率較低，僅為73.9%左右。

又如歐洲發明專利申請（公開號：EP2221294A1），涉及一種N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-纈氨酸的合成方法：該合成過程是在pH為8.0～13.5的條件下，將亮氨酸與叔丁基異氰酸酯按摩爾比為（0.9～1.1）：1混合進行反應。雖然該合成方法較簡便，但pH對反應的影響較大，如體系pH為10.3時，產品收率為87%，體系pH為10.2時，產品收率為91%，獲得的產品收率較高，需要對pH值控制比較嚴格，操作難度較高，且該方法加料后進行反應需要6小時，合成時間較長。此外在該合成方法中也因為使用了叔丁基異氰酸酯，在反應中也容易產生二肽聚合物和尿素兩種副產物，影響最終產品的收率。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中存在的的不足，提供一種一鍋法合成波普瑞韋中間體N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-纈氨酸的方法，該方法生產成本低，反應條件要求低，反應時間短，最終產品收率高。

本發明的上述目的可以通過下列技術方案來實現：一鍋法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-纈氨酸的方法，該合成方法包括以下步驟：將叔丁胺溶于溶劑中形成反應液，將反應液降溫至-5℃～5℃，先將N,N’-羰基二咪唑加入到反應液中，攪拌下反應20min～40min至反應完全得式（Ⅰ）化合物即N-叔丁基-1H-咪唑-1-甲酰胺；再將L-亮氨酸加入到反應液中，攪拌下反應20min～40min至反應完全，將反應完全后的反應液加至冰水中，經萃取、減壓濃縮、打漿、抽濾、真空干燥得最終產物波普瑞韋的中間體式（Ⅱ）即N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-纈氨酸。其中式（Ⅰ）與式（Ⅱ）的結構式如下：