[發(fā)明專利]一種奧美沙坦酯的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310342981.3
• 申請日: 2013-07-31
• 公開（公告）號: CN103435602A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發(fā)明（設計）人: 孫敬勇;孫捷;汪海洋;竇春水;趙朕雄;王延風;趙愛慧;姚慶強
• 申請（專利權(quán)）人: 山東省醫(yī)學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種奧美沙坦酯的制備方法，包括：

(1)制備1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧環(huán)戊烯-4-基)甲酯；

(2)1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧環(huán)戊烯-4-基)甲酯脫去三苯甲基得到奧美沙坦酯；

其特征在于：步驟(1)由4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑出發(fā)，在溶劑中，堿性條件下，得到含有化合物4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯的反應液；向反應液中加入氫氧化鈉進行水解反應，得到含有化合物4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸鈉的反應液；再向反應液加入碳酸銫和4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，反應得到1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧環(huán)戊烯-4-基)甲酯。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)包括：

a.反應容器中加入4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、氫氧化鈉和溶劑，再加入N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基聯(lián)苯-2-)四氮唑，加料完畢后，將反應體系升溫至40～80℃，保溫反應8～12小時，反應完畢后停止加熱，得到含有化合物4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯的反應液；

所述4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯與N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基聯(lián)苯-2-)四氮唑的摩爾比為1∶1～1.4，

所述氫氧化鈉與4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的摩爾比為1.5～2.0∶1；

b.向步驟a所得反應液中直接加入氫氧化鈉，溫度升至60～70℃，保溫反應1-3小時，得到含有化合物4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸鈉的反應液；

所述氫氧化鈉與4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的摩爾比1.05～1.2∶1；

c.將步驟b所得反應液冷卻至0～5℃，加入碳酸銫，在0～5℃下滴加4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，常溫反應1～3h；

所述4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸鈉、碳酸銫和4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的摩爾比1∶1～2∶1.5～2；

d.將步驟c所得反應液冷卻至10～20℃，加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，萃取分層，得到有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干后加入溶劑，0～5℃下攪拌2～4h，抽濾后得固體即為1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧環(huán)戊烯-4-基)甲酯。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟a中所述溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或二氧六環(huán)。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟d中所述溶劑為乙腈、無水乙醇、丙酮或甲醇。