[發明專利]一種奧美沙坦酯的制備方法

無效

• 申請號: 201310342981.3
• 申請日: 2013-07-31
• 公開（公告）號: CN103435602A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 孫敬勇;孫捷;汪海洋;竇春水;趙朕雄;王延風;趙愛慧;姚慶強
• 申請（專利權）人: 山東省醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是一種奧美沙坦酯的制備方法。

背景技術

奧美沙坦酯，分子式：C₂₉H₃₀O₆N₆；分子量：558.60

結構式：

奧美沙坦酯(olmesartan?medoxomil)是新的血管緊張素∏(AT∏)受體拮抗劑，由日本Sankyo?Pharma研制，美國Forest?Laboratories開發生產，2002年5月首次獲得美國FDA批準上市用于治療高血壓，商品名為Banicar；10月在德國以Olmetec商品名上市。作為新的血管緊張素II受體拮抗劑(ARBs)，奧美沙坦酯具有能抑制血管緊張素∏(AT∏)的作用。奧美沙坦酯為口服片劑，該藥不良反應較少，效價比高，目前用于治療不耐受血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)的高血壓病人。

關于奧美沙坦酯的合成國內外已進行了大量研究，多是以咪唑部分與聯苯連接而成。第1種方法為：咪唑部分采用4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，與聯苯連接后水解給出相應的游離酸，然后再與4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2～酮酯化得到三苯甲基奧美沙坦酯，三苯甲基奧美沙坦酯再脫三苯甲基得到奧美沙坦酯。第2種方法為：咪唑部分先與4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮酯化，再與聯苯連接得到奧美沙坦酯。目前研究較多的是第1種方法，如Yanagisawa等人的文獻(J.Med.chem，1996，39，323-338)，標題為Nonpetide?Angiotensin?II?Receptor[j](肽血管緊張素II受體拮抗劑)，其反應方程式如下所示。

在上述反應中，以4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(I)與聯苯(II)為起始原料，制備4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸鈉(IV)的幾步反應，它的反應的條件較為復雜，是整個奧美沙坦酯的關鍵步驟。現有專利文獻(CN102351849A等)中公開的制備方法多是先將化合物III先分離出來，再以化合物III的純品進行下一步反應，處理步驟比較復雜；雖然公開號為(CN102050816A)的專利文獻公開的制備方法中無需分離化合物III，但該技術利用氯化亞砜進行反應，需要嚴格的無水條件，不利于工業化生產。

發明內容

本發明的技術任務是針對上述現有技術的不足，提供一種奧美沙坦酯的制備方法。該方法以4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物I)和N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基聯苯-2-基)四氮唑(化合物II)為起始原料，采用“一鍋煮”的方法直接得到1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧環戊烯-4-基)甲酯，具有操作簡單、收率高、成本低、適合工業化生產等特點。

本發明的技術任務是按以下方式實現的：一種奧美沙坦酯的制備方法，包括：

(1)制備1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧環戊烯-4-基)甲酯(化合物V)；

(2)1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧環戊烯-4-基)甲酯(化合物V)脫去三苯甲基得到奧美沙坦酯；