[發明專利]一種3-氯-7（5）-溴苯并異惡唑的合成方法

有效

• 申請號: 201310341708.9
• 申請日: 2013-08-06
• 公開（公告）號: CN103382187A
• 公開（公告）日: 2013-11-06
• 發明（設計）人: 楊少龍;部先永;張慧敏
• 申請（專利權）人: 信實生物醫藥(上海)有限公司
• 主分類號: C07D261/20
• 分類號: C07D261/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，尤其是涉及一種3-氯-7-溴苯并異惡唑及其同分異構體3-氯-5-溴苯并異惡唑的合成方法。

背景技術

現代新藥合成需要新穎的骨架結構。目前已報道的大部分化學新藥，其分子骨架都是雜環結構，比如第二代抗精神病藥利培酮的主要成分便是苯并異惡唑類。苯并異惡唑類衍生物的最基本骨架是苯并異惡唑，該骨架結構具有明顯的結構特征，其一邊是親水結構，另一邊是親油結構，可以順利地進入細胞膜中，在體內作用；其結構上還有兩個氫鍵結合受位點，能很好的與受體結合；苯并異惡唑還是苯甲酰胺的生物電子等排體，而苯甲酰胺在已知報道的化學小分子中是最為常見的官能團結構；通過在苯并異惡唑特征的骨架結構上引入不同種類的官能團，還能增加分子的結構多樣性。因此快速簡易的合成具有苯并異惡唑骨架的化合物具有非常重要的意義。

公開號CN101245065A，公開日2008年8月20日的中國專利中公開了一種制備苯并異惡唑類衍生物的方法，其先將2,4-二氟苯基-4-哌啶基-甲酮肟或酸加成鹽與取代的3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮反應,生成新的取代的吡啶并嘧啶酮衍生物,再經閉環、加氫還原反應,產生苯并異惡唑衍生物。該方法中的原料價格昂貴，成本高，最重要的是該方法最后要通過閉環及加氫才能得到具有苯并異惡唑骨架的衍生物，反應步驟繁瑣，且反應條件苛刻，產物得率低。

本發明提供了一種3-氯-7（5）-溴苯并異惡唑的快速簡易合成方法，該方法使用價格低廉的原料，過程容易控制，反應步驟少，后處理簡單，總收率高，同時減少了環境污染。

發明內容

本發明的目的在于提供一種3-氯-7（5）-溴苯并異惡唑的合成方法，通過本發明可快速得到具有的苯并異惡唑骨架的化合物，且本發明的方法原料價格低廉，過程易控，反應步驟少，后處理簡單，總收率高，在氯化時加入了催化量的H₃PO₄，減少了POCl₃的用量，后處理直接采用熱石油醚抽提，石油醚可以回收，進一步降低成本，同時減少了環境污染。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種3-氯-7-溴苯并異惡唑的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

（1）2-氟-3-溴苯甲酸的合成

將13.5～14.5g鄰氟溴苯溶于140～150mL無水四氫呋喃中并冷卻至-65～-70℃，在氮氣保護下滴加102～105mL濃度為1.0～1.3mol/L的LDA，LDA在30min內滴加完畢，期間不斷攪拌，滴加完畢后在-65～-70℃的恒溫條件下繼續攪拌30～40min，然后將反應液倒入裝有200～210g干冰的反應容器中，攪拌至無氣泡產生后旋干，在反應容器中加入200～210mL水稀釋得稀釋液，調節稀釋液pH至4～5后過濾，冰水洗滌濾餅，于50～60℃下真空干燥，得白色固體，即2-氟-3-溴苯甲酸。該步驟的反應式為：

（2）2-氟-3-溴苯甲酸甲酯的合成

將10～10.5g步驟（1）得到的2-氟-3-溴苯甲酸加入到80～85mL的SOCl₂中，加熱回流攪拌12～14h后常壓蒸餾回收SOCl₂，將剩余物滴入20～30mL無水甲醇中，期間不斷攪拌，滴加完畢后繼續攪拌30～40min，濃縮至干，得褐色固體，即2-氟-3-溴苯甲酸甲酯。該步驟的反應式為：

（3）7-溴-3-苯并異惡唑酮的合成

將25～26gN-乙酰基羥胺溶于600～650mL干燥的DMF中后加入38～39g叔丁醇鉀，攪拌30～40min后加入40～42g步驟（2）得到的2-氟-3-溴苯甲酸甲酯，加熱至85～87℃后攪拌24～30h，減壓蒸餾回收DMF后加水稀釋至500～600mL，并用乙酸乙酯萃取，在-1～0℃下調節水相pH至4～5后攪拌30～60min，過濾，過濾物用冰水洗滌后于50～60℃下真空干燥，得土灰色固體，即7-溴-3-苯并異惡唑酮。該步驟的反應式為：

（4）3-氯-7-溴苯并異惡唑的合成