[發明專利]一種3-氯-7（5）-溴苯并異惡唑的合成方法

有效

• 申請號: 201310341708.9
• 申請日: 2013-08-06
• 公開（公告）號: CN103382187A
• 公開（公告）日: 2013-11-06
• 發明（設計）人: 楊少龍;部先永;張慧敏
• 申請（專利權）人: 信實生物醫藥(上海)有限公司
• 主分類號: C07D261/20
• 分類號: C07D261/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種3-氯-7-溴苯并異惡唑的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步驟：

（1）2-氟-3-溴苯甲酸的合成

將13.5～14.5g鄰氟溴苯溶于140～150mL無水四氫呋喃中并冷卻至-65～-70℃，在氮氣保護下滴加102～105mL濃度為1.0～1.3mol/L的LDA，LDA在30min內滴加完畢，期間不斷攪拌，滴加完畢后在-65～-70℃的恒溫條件下繼續攪拌30～40min，然后將反應液倒入裝有200～210g干冰的反應容器中，攪拌至無氣泡產生后旋干，在反應容器中加入200～210mL水稀釋得稀釋液，調節稀釋液pH至4～5后過濾，冰水洗滌濾餅，于50～60℃下真空干燥，得白色固體，即2-氟-3-溴苯甲酸；

（2）2-氟-3-溴苯甲酸甲酯的合成

將10～10.5g步驟（1）得到的2-氟-3-溴苯甲酸加入到80～85mL的SOCl₂中，加熱回流攪拌12～14h后常壓蒸餾回收SOCl₂，將剩余物滴入20～30mL無水甲醇中，期間不斷攪拌，滴加完畢后繼續攪拌30～40min，濃縮至干，得褐色固體，即2-氟-3-溴苯甲酸甲酯；

（3）7-溴-3-苯并異惡唑酮的合成

將25～26gN-乙酰基羥胺溶于600～650mL干燥的DMF中后加入38～39g叔丁醇鉀，攪拌30～40min后加入40～42g步驟（2）得到的2-氟-3-溴苯甲酸甲酯，加熱至85～87℃后攪拌24～30h，減壓蒸餾回收DMF后加水稀釋至500～600mL，并用乙酸乙酯萃取，在-1～0℃下調節水相pH至4～5后攪拌30～60min，過濾，過濾物用冰水洗滌后于50～60℃下真空干燥，得土灰色固體，即7-溴-3-苯并異惡唑酮；

（4）3-氯-7-溴苯并異惡唑的合成

將19～20mL的POCl₃與1.9～2.1mL的H₃PO₄加入到22.5～23g步驟（3）得到的7-溴-3-苯并異惡唑酮中，在室溫下滴加7.9～8g吡啶后加熱至90～95℃并恒溫反應24～30h，冷卻至50～55℃后加入200～210mL石油醚，攪拌30～35min后倒出石油醚層，將石油醚層干燥，過濾，濃縮至干，得白色固體，即3-氯-7-溴苯并異惡唑。

2.根據權利要求1所述的一種3-氯-7-溴苯并異惡唑的合成方法，其特征在于，步驟（3）中，叔丁醇鉀按等質量分3～4次加入。

3.根據權利要求1所述的一種3-氯-7-溴苯并異惡唑的合成方法，其特征在于，步驟（3）中萃取時，乙酸乙酯的加入量為100～110mL，萃取次數為3～4次，萃取后合并水相。

4.根據權利要求1所述的一種3-氯-7-溴苯并異惡唑的合成方法，其特征在于，步驟（4）中，石油醚層倒出后，在剩余物中再加入200～210mL石油醚，攪拌30～35min后倒出石油醚層，如此重復提取2～3次，合并石油醚層。

5.根據權利要求1或4所述的一種3-氯-7-溴苯并異惡唑的合成方法，其特征在于，步驟（4）中，石油醚層采用無水硫酸鈉干燥。