[發明專利]含黃酮結構的多胺衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310340647.4
• 申請日: 2013-08-06
• 公開（公告）號: CN103435586A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 王超杰;羅穩;李騫;朱子新;翟洋洋
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明屬于藥物領域，特別涉及含黃酮結構的多胺衍生物及其制備方法和應用。?

背景技術

多胺類化合物是一類含有兩個或兩個以上氨基或亞氨基的長鏈脂肪族化合物，具有線性結構的天然多胺分子，如尸胺、腐胺、亞精胺和精胺等，它們廣泛存在于原核及真核細胞內，是維持細胞生長的重要因素。研究發現，在快速分化、增殖的細胞如腫瘤細胞、成骨細胞中，多胺的濃度水平明顯高于正常細胞，高濃度的多胺水平與腫瘤細胞的生長存在必然的聯系。而且多胺結構中含有多個氮原子，在生理pH環境中以多正離子形式存在，能以靜電引力、氫鍵等方式與RNA、DNA或蛋白質相結合，從而影響DNA的轉錄、復制，膜穩定性及酶的活性，進而產生抗腫瘤作用。除此之外，多胺類化合物可以通過多胺轉運蛋白（PAT）選擇性地進入腫瘤細胞，從而達到靶向治療腫瘤的作用。?

類黃酮（Flavonoids）化合物具有低毒的優勢，許多天然或合成類黃酮化合物如蘆丁、槲皮素和氨基黃酮AFP464（已進入I期臨床實驗），具有一定的抗癌和逆轉腫瘤耐藥等作用。有文獻報道8-取代黃酮化合物的抗腫瘤作用，其近平面結構也適合多胺轉運。?

發明內容

本發明的目的在于提供可用于預防和治療腫瘤的含黃酮結構的多胺衍生?物。?

本發明采用的技術方案如下：?

含黃酮結構的多胺衍生物，所述多胺衍生物為通式如式I所示的化合物或其藥用鹽：?

式I?

其中，R為H或OCH₃，a為0或1，m取2、3或4，n取2、3或4，p為2或3，其當a為0時p取2，當a為1時p取3。?

Ar取代基中表示Ar所取代的位置。?

所述的藥用鹽優選為鹽酸鹽。?

本發明還進一步提供了一種所述含黃酮結構的多胺衍生物的制備方法，步驟如下：?

1）飽和脂肪二胺與二叔丁氧基甲酸酐反應得到化合物a；?

2）將化合物a溶于乙腈中，在碳酸鉀作用下與N-溴代烷基鄰苯二甲酰亞胺反應，然后與二叔丁氧基甲酸酐反應，反應產物經過柱層析得到化合物b；?

3）將化合物b溶于無水乙醇或甲醇中，在水合肼的催化下肼解，然后柱層析得到化合物c；?

4）將d加入到乙酸酐中，在濃硫酸的作用下反應得到e；?

5）將氯化鈉和氯化鋁按照質量比為1：1-3加熱至熔融后，滴加化合物e，反應完畢后水蒸氣蒸餾得到化合物f；?

6）化合物f溶于乙醇中，在氫氧化鉀的催化下與芳香醛反應得到化合物g；?

7）化合物g溶于DMSO中，在濃硫酸和碘（濃硫酸和碘為催化劑，兩者間的比例無要求，總量達到催化量即可）的作用下生成化合物j1；或化合物g溶于乙醇中，在過量的氫氧化鉀與雙氧水（比例無要求）的存在下反應，之后再與硫酸二甲酯反應得到化合物j2；?

8）化合物j1或j2在過氧化苯甲酰催化下與NBS（N-溴代丁二酰亞胺）反應，生成化合物h；?

9）化合物h溶于乙腈，在過量的碳酸鉀與催化量的碘化物的作用下與a或c反應，然后在無水乙醇中，經稀鹽酸脫保護得到目標化合物i，即式I化合物的鹽酸鹽形式；?

化合物a、b、c、d、e、f、g、j1、j2以及h的結構式分別如下：?

制備過程如下所示：?

具體的，步驟1）中，分別配制飽和脂肪二胺與二叔丁氧基甲酸酐溶于有機溶劑的溶液，冷卻至0℃；在有機堿的催化下，攪拌下滴入二叔丁氧基甲酸酐（Boc₂O）溶液，反應完畢得到大量白色沉淀，純化分離獲得化合物a；?

步驟2）中，將化合物a溶于有機溶劑如乙腈中，加無機堿如無水碳酸鉀，室溫攪拌10-15分鐘，升溫到40-50℃，分三批加入N-（4-溴丁基）鄰苯二甲酰亞胺，反應過夜。蒸干溶劑，殘余物分離純化得淡黃色油狀物。將該油狀物溶于甲醇溶液中，加入Boc₂O，室溫攪拌過夜。蒸干溶劑，殘余物分離純化得化合物b。?

步驟3）中，將化合物b溶于乙醇或甲醇中，加水合肼，室溫攪拌過夜至有大量白色不溶性固體出現，蒸干溶劑，殘余物分離純化得化合物c。?

步驟4）中，將鄰甲酚加入到乙酸酐中，再加入催化量的濃硫酸，80-85℃?優選82℃反應3小時，反應完畢倒入冰水中，分離有機層，并用堿液洗滌至中性，干燥后蒸干溶劑得化合物e。?