[發(fā)明專利]一種鹽酸曲美他嗪緩釋片及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310340241.6
• 申請日: 2013-08-06
• 公開（公告）號: CN103385861A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃桂華;馮瑞華
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/36;A61K31/495;A61K47/38;A61K47/12;A61K47/14;A61K47/32;A61P9/10
• 代理公司: 濟南圣達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 彭成

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸曲美他嗪緩釋片及其制備方法。

背景技術(shù)

心絞痛是一種常見的心血管疾病，是由于冠狀動脈粥樣硬化、狹窄，導(dǎo)致冠狀動脈供血不足，心肌暫時缺血與缺氧所引起的，以心前區(qū)疼痛為主要臨床表現(xiàn)的一組綜合征，是發(fā)生率最高的冠心病的一種，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生活。其主要分為穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛。心絞痛可在24小時任何時間發(fā)作，但以清晨至上午居多，變異性心絞痛多在夜間定時發(fā)作。因此，要求治療藥物在24h內(nèi)可以一直維持有效治療濃度，以保證治療的有效性、安全性和穩(wěn)定性。

目前治療心絞痛的藥物主要集中在硝酸酯類、腎上腺素β受體阻滯劑類及鈣通道拮抗劑類，但是它們均是通過改善局部缺血心肌的氧供需平衡等間接作用發(fā)揮心肌保護作用，且只能緩解心絞痛癥狀。而大多數(shù)心絞痛患者都伴有充血性心功能不全、慢性肺部疾病或糖尿病，這類藥物的作用又對本已衰弱的心臟功能產(chǎn)生進一步損害。故其療效及臨床應(yīng)用受到一定限制。

鹽酸曲美他嗪屬于其他類抗心絞痛心血管藥物，是第一個作用于心肌細胞代謝、通過使心臟能量代謝合理化發(fā)揮直接細胞保護作用而廣泛應(yīng)用于抗心絞痛的藥物。鹽酸曲美他嗪已經(jīng)收入歐洲、日本藥典，為3-酮?；o酶A硫解酶抑制劑（3-KAT），心肌缺血時它能夠通過抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖氧化，而使代謝趨于平衡，維持正常代謝通路，從而起到心肌保護作用；它能保證ATP的正常供能，因此，可以確保離子泵正常功能以及透膜鈉-鉀流的正常運轉(zhuǎn)，維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；可以減少細胞內(nèi)酸中毒以及阻止心肌細胞內(nèi)鈉和鈣的聚集；并且可以通過保護細胞收縮功能和限制氧自由基造成的細胞溶解和內(nèi)膜損傷起到膜保護作用。鹽酸曲美他嗪不影響血流動力學(xué)，也不降低心率、血壓，可以顯著減少心絞痛發(fā)作頻率，具有療效顯著、可與其他藥物合用、耐受性好、不良反應(yīng)小、毒性低等優(yōu)點。另外，文獻資料結(jié)果顯示，鹽酸曲美他嗪亦能夠用于穩(wěn)定型心絞痛、心力衰竭、缺血性心肌病、缺血/再灌注損傷及冠狀動脈旁路移植術(shù)、經(jīng)皮冠狀動脈介入的治療，療效確切。因此，鹽酸曲美他嗪具有良好的臨床實用價值和應(yīng)用前景，受到越來越多的研究者的關(guān)注。

鹽酸曲美他嗪化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

化學(xué)名為1-[(2,3,4-三甲氧苯基)甲基]-哌嗪鹽酸鹽，英文名為Trimetazidine?dihydrochloride，分子式為C₁₄H₂₄C_l2N₂O₃，分子量為339.26。鹽酸曲美他嗪在水中的溶解度大于1g/ml，因此在研究其制劑的過程中需要特別關(guān)注其突釋現(xiàn)象。

目前臨床上使用的主要是鹽酸曲美他嗪片和鹽酸曲美他嗪緩釋片，其中，普通片劑口服吸收迅速，需要每天給藥3次，每次20至40mg，而且對于老年人或是忙碌的人會有忘服的危險，因此患者用藥順應(yīng)性差；緩釋片將服藥次數(shù)從3次減為2次，實現(xiàn)了緩慢均勻地釋放藥物，減小了峰谷濃度波動范圍，保證了藥物治療的安全性和有效性，提高了患者用藥的順應(yīng)性。鹽酸曲美他嗪生物半衰期約為6h，適于制備成緩釋制劑。目前，上市的鹽酸曲美他嗪緩釋片是由施維雅（天津）制藥有限公司研制的，規(guī)格為35mg/片。