[發明專利]甲磺酸伊馬替尼丸劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201310340197.9
• 申請日: 2013-08-02
• 公開（公告）號: CN103405393A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: 彭俊清;曹宇;盧俊;余慧;顧喜燕;楊專
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/28;A61K31/506;A61J3/06;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種甲磺酸伊馬替尼丸劑及其制備方法。

背景技術

甲磺酸伊馬替尼由Novartis公司開發，是全球第一個獲得批準的腫瘤發生相關信號傳導的抑制劑。其化學名為：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽。

分子式：C29H31N7O·CH4SO3

分子量：589.7

結構簡式為：

WO2009/042803公開了采用干法制粒工藝生產甲磺酸伊馬替尼片的技術，其原料藥的比例為23-29％。

EP1762230B1保護了生產包衣片的工藝，主要是干法制粒工藝，且API量在25-80％之間。

CN200910142577.5公開了用水濕法制粒的工藝，制備片劑。

另外從FDA，CFDA，EMEA等機構網站查詢，目前只有片劑或膠囊劑上市銷售。片劑的規格為100，400mg，膠囊劑的規格為50，100mg，由于片劑的規格較大，臨床上使用更為廣泛，而患者特別是兒童，老人，或其他吞咽困難患者對于片劑的服用是比較困難的，因此原研片格列衛說明書中專門介紹了對于不能吞咽的病人，可將藥品分散到水或蘋果汁中，攪拌溶解成混懸液進行服用。

但是，發明人在實踐中發現，要想使得片子崩解是較困難的，需要較長的時間，這是由于甲磺酸伊馬替尼片的特性所致，甲磺酸伊馬替尼遇水會產生粘性，且甲磺酸伊馬替尼片的規格較大，分別為100mg，400mg，經過對原研片片重的檢測，發現藥物在片中的比例大約為60％左右，如此高比例的藥物導致片子崩解較為困難，另外由于片子中不含矯味劑，而藥物有苦味，因此對于病人服用產生了諸多不便。

發明內容

本發明提供了一種甲磺酸伊馬替尼丸劑，其目的在于提供一種質量穩定，適合有吞咽困難的患者服用。另外還提供了其丸劑的制備方法，采用傳統的設備進行生產，適合進行大規模生產。

本發明公開一種甲磺酸伊馬替尼丸劑，丸劑中含有甲磺酸伊馬替尼作為活性成分，以及填充劑，崩解劑，粘合劑等。

其填充劑為乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素中的一種或幾種。優選甘露醇、乳糖、微晶纖維素。粘合劑可采用聚維酮系列物質，比如市售商品名為的物質。崩解劑選自于交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。

本發明制備的甲磺酸伊馬替尼丸劑具有如下特點：

相對片子而言，丸劑的直徑較小，對于吞咽片子存在困難的患者，便于患者吞服。

可選擇性的對丸劑進行包衣，采用薄膜包衣即可。包衣的工藝可采用流化床包衣或無孔型高效包衣鍋包衣。通過包衣后，可掩蓋藥物的苦味。有利于改善病人的服藥順應性。

藥物溶出速率與片劑類似，均能保證在pH1.0的鹽酸介質，pH4.5醋酸緩沖液介質，pH6.8磷酸緩沖液這三種介質。50rpm，1000ml，槳法的條件下，15min溶出大于85％。能保證產品與原研片劑的生物等效性。

根據本發明，制備甲磺酸伊馬替尼丸劑可采用擠出滾圓工藝的方法進行制備。其工作原理是將原料、填充劑、崩解劑、粘合劑等均勻混合制成的松散或團狀軟材，在螺桿送料器的推動下，進入擠壓倉，在擠壓器的擠壓下通過孔板而形成致密的長短不一的圓柱狀擠出物。經擠壓形成的圓柱條狀物料，在高速旋轉的離心轉盤上被破斷齒切斷，成長度相等的短圓柱狀顆粒。由于轉盤離心力、顆粒與齒盤、筒壁及顆粒之間的摩擦力、以及轉盤與物料筒體之間的氣體推力的綜合作用，所有顆粒處于三維螺旋滾動中，形成均勻的搓揉作用，使顆粒迅速滾圓成球。具體制備甲磺酸伊馬替尼丸劑包含如下步驟：

A、將原料、輔料、潤濕劑進行混合制得松散軟材；

B、用擠出機將軟材制備得到條狀物；

C、將條狀物進行滾圓得到丸；

D、將丸進行干燥；

E、選擇性的對丸進行薄膜包衣；

F、將混合后的丸裝袋制備為成品。

對于過細或過粗的丸，可以在步驟“D”后通過旋振篩進行篩分除去，從而得到粒徑符合要求的丸子。

也可以采用離心噴霧造丸的方法，離心噴霧造丸是將粉狀物料在轉盤離心力、摩擦力和環隙氣體浮力的作用下形成三維圓周運動，噴射適量的霧化漿液，粉末之間相互聚集成細小的顆粒，而形成“母粒”，將干燥篩分后的母粒，投入轉盤中，噴射霧化漿液和加入粉料，母粒在此基礎上層層放大，一定時間后即可制得球形微丸。

具體制備甲磺酸伊馬替尼丸劑包含如下步驟：