[發明專利]一種包載可生物降解納米粒的口服結腸靶向微囊及其制備方法

有效

• 申請號: 201310340081.5
• 申請日: 2013-08-07
• 公開（公告）號: CN103417515A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 劉杰;蔣慶;羅新根;舒雅俊;高迪
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K9/52;A61K47/34;A61K47/32
• 代理公司: 廣州市深研專利事務所 44229
• 代理人: 姜若天

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技術領域

????本發明屬于微囊制備技術領域，具體地說，涉及一種包載可生物降解納米粒的口服結腸靶向微囊及其制備方法。?

背景技術

口服給藥是藥物治療首選的給藥途徑，其給藥方式簡單、安全、易行，患者順應性較好，特別適于長期給藥，但口服給藥的生物利用度較低，特別是大多數肽類或者蛋白類藥物因其易被消化道破壞而無法做成口服制劑（Hongming?Chen?and?Robert?Langer.?Oral?particulate?delivery:?status?and?future?trends.?Advanced?Drug?Delivery?Reviews,?1998,?34:?339–350）。因此口服給藥往往需要將藥物裝入膠囊或制成腸溶制劑，以防止藥物被胃酸破壞，并減輕藥物對腸粘膜的刺激。?

口服結腸靶向給藥系統作為新型定位給藥系統，可避免藥物在消化道上段破壞或釋放，使藥物到達人體結腸釋藥發揮局部或全身治療作用。口服結腸靶向釋藥主要優勢為：1）通過局部釋藥使得藥物靶向到達病灶，提高局部藥物濃度，減少化療藥物對胃腸道的刺激，降低全身副作用；2）對結腸部位的病變治療效果尤為明顯，可減小使用劑量進行治療；3）對于在胃腸道上段易于降解的肽類和蛋白質類藥物，或易于被胃酸破壞的藥物，將其制成口服結腸靶向制劑，可顯著提高吸收效率，增強療效；4）對于易于在夜間發作的慢性疾病，藥物可在結腸部位緩慢釋藥發揮療效。?

藥物的吸收除了受胃腸道的外環境影響以外，藥物本身的性質也對吸收效率影響顯著，其中最重要的三個因素為藥物的滲透性、溶解度和溶出度(Lennernas?H.?Human?intestinal?permeability.?Journal?of?pharmaceutical?sciences,?1998,?87:403-410;?Narawane?L?and?Lee?VHL.?Absorption?barriers.?Drug?Target?Deliv,?1994,?3:1-66;?Zhou?R,?Moench?P,?Heran?C,?Lu?X,?Mathias?N,??Teresa?N.?Faria,?Doris?A.?Wall,?Munir?A.?Hussain,?Ronald?L.?Smith,?Duxin?Sun,?et?al.?pH-dependent?dissolution?in?vitro?and?adsorption?in?vivo?of?weakly?basic?drugs:?development?of?a?canine?model.?Pharmaceutical?Research,?22:182-192.)。藥物吸收分數由藥物通過腸壁的滲透性決定；溶解度是影響藥物吸收的分子理化性質之一；溶出度則反映了制劑因素對藥物在溶液中溶解的速度和程度的影響（Rajesh?Krishna,?Lawrence?Yu.?生物藥劑學在藥物研發中的應用[M].?北京：北京大學醫學出版社,?2012:?61.）。通常藥物的粒度越小，其溶解性、滲透性以及溶出度越好。因此，為了克服藥物吸收率低的問題，可將藥物制備成可生物降解載藥納米粒。通過該類納米粒對藥物的包載提高疏水性藥物的溶解性和滲透性，增加腸道上皮細胞對納米粒的轉運和吸收，從而增加藥物吸收；同時可生物降解載藥納米粒也可以實現對藥物的緩釋，延長藥物作用時間，增加療效。然而，由于普通載藥納米粒易受胃腸道pH和酶的影響，直接口服后易被胃酸破壞，因此目前納米藥物仍然以靜脈給藥為主，無法用于口服，大大降低了藥物使用的方便性和病人的依從性。?

為了解決上述問題，將藥物用可生物降解的高分子材料包載成納米粒后，再對納米粒進行腸溶材料包衣，制成口服結腸靶向微囊。結合納米粒和腸溶包衣微囊制劑的雙重優勢，微囊可順利經過胃腸道，最終在結腸部位靶向釋放出納米粒，然后利用納米粒容易被腸道上皮細胞轉運的特點，并結合腸道上皮細胞靶向配體凝集素（WGA），增強藥物吸收；同時隨著納米粒載體材料降解，藥物逐漸緩慢釋放出來，可充分提高藥物的吸收效率，延長藥物的體循環時間，并達到結腸靶向的緩控釋效果。?

pH依賴型腸溶聚丙烯酸樹脂在藥物靶向緩控釋方面具有獨特的優勢。將其制備成腸溶微囊可提高酸敏感型藥物的穩定性，減小藥物對胃部的刺激，腸道環境的pH變化引起包衣層溶解，使藥物在小腸或結腸部位釋放，可達到提高藥物吸收率和結腸靶向釋藥的目的。?