[發明專利]草酸艾司西酞普蘭雜質的制備方法

無效

• 申請號: 201310339936.2
• 申請日: 2013-08-07
• 公開（公告）號: CN103360353A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 陳國華;李明葉;郭祥昌
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D307/87
• 分類號: C07D307/87;C07D307/88
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及草酸艾司西酞普蘭雜質的制備方法。?

背景技術

草酸艾司西酞普蘭(Escitalopram?Oxalate)，化學名：S-(+)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃-5-腈草酸鹽，是一種5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，是西酞普蘭(I)(結構式如下)的S型異構體(商品名Lexapro)。研究表明草酸艾司西酞普蘭擁有獨特的5-羥色胺異構位點結合機制，對5-羥色胺受體具有高度選擇性。由美國森林實驗室(Forest?Laboratories)公司和丹麥靈北(Lundbeck)公司聯合開發，草酸艾司西酞普蘭于2002年3月首次在瑞士等歐美國家上市，于8月份獲得FDA批準，用于重癥抑郁的治療和抑郁的維持治療。?

草酸艾司西酞普蘭及西酞普蘭(I)的合成主要反應路線如下：?

(1)由5-氰基苯酞與對氟溴苯格氏試劑反應，再與N，N-二甲基-3-氯丙胺格氏試劑反應，成氫溴酸鹽再游離，生成4-(4-二甲氨基-1-對氟苯基-1-羥丁基)-3-羥甲基-1-苯腈；純化后拆分，制得(S)-4-(4-二甲氨基-1-對氟苯基-1-羥丁基)-3-羥甲基-1-苯腈；與三乙胺，對甲苯磺酰氯環合反應制得(S)-西酞普蘭；再與草酸反應制得草酸艾司西酞普蘭。該條路線相對較短，成本適宜，利于工業化生產(WO2010004575；US2011092719；US2011065938；U.S.Pat.NO.4650884；U.S.Pat.NO.4943590)，合成路線如下式所示。?

(2)由5-氰基苯酞與對氟溴苯格氏試劑反應，再與N，N-二甲基-3-氯丙胺格氏試劑反應，猝滅后，成氫溴酸鹽，再游離，生成4-(4-二甲氨基-1-對氟苯基-1-羥丁基)-3-羥甲基-1-苯腈；最后與三乙胺，對甲苯磺酰氯環合反應制得西酞普蘭(I)(US2010/0087664A1)。該工藝比較成熟，成本比較低廉，應用比較廣泛。?

(3)由5-氰基苯酞與對氟溴苯格氏試劑反應，生成4-(4-氟苯甲酰基)-3-羥甲基-1-苯腈，四氫鋁鋰還原，生成4-[1-(4-氟苯基)羥甲基)]-3-羥甲基-1-苯腈，環合，生成1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃-5-腈，在氫化鈉存在下與N，N-二甲基-3-氯丙烷發生烷基化反應得到西酞普蘭(I)(WO2005/077927A1；WO2004080988)。該路線采用四氫鋁鋰及氫化鈉等易燃危險試劑，不利于工業化生產。?

(4)以5-氰基苯酞為原料，經過與對氟溴苯格氏試劑反應，水解，硼氫化鈉還原，閉環，再與N，N-二甲基-3-氯丙胺格氏試劑反應也可制得西酞普蘭(I)(W098/19511)?

制得高純度的草酸艾司西酞普蘭關鍵在于雜質的控制，因此對草酸艾司西酞普蘭雜質的合成研究具有重要意義。美國藥典USP35-NF30中指出草酸艾司西酞普蘭總雜不得超過0.5％，其中需要研究的六個雜質包括：西酞普蘭酰胺雜質，化學名：1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃-5-甲酰胺；西酞普蘭內酯雜質，化學名：1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-3-氧-1，3-二氫異苯丙呋喃-5-腈；西酞普蘭N-氧化雜質，化學名：1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯丙呋喃-5-腈N-氧化物；西酞普蘭去甲基雜質，化學名：1-[3-(甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃-5-腈；西酞普蘭縮醛雜質，化學名：1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-3-氧-3H-2-苯并呋喃-5-腈；西酞普蘭格氏反應雜質，化學名：4-(二甲氨基)-1-[1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-3H-2-苯并呋喃-5-基]-1-丁酮。國內外對于西酞普蘭雜質的合成報道文獻極少，尤其是對西酞普蘭酰胺雜質(II)、西酞普蘭內酯雜質(III)和西酞普蘭N-氧化雜質(IV)(結構式如下)三個雜質的合成目前未見文獻報道。?

發明內容

本發明涉及草酸艾司西酞普蘭三個雜質：西酞普蘭酰胺雜質(II)、西酞普蘭內酯雜質(III)和西酞普?蘭-N-氧化雜質(IV)的合成方法，本發明的合成路線如下：?