[發明專利]草酸艾司西酞普蘭雜質的制備方法

無效

• 申請號: 201310339936.2
• 申請日: 2013-08-07
• 公開（公告）號: CN103360353A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 陳國華;李明葉;郭祥昌
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D307/87
• 分類號: C07D307/87;C07D307/88
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.草酸艾司西酞普蘭雜質的制備方法，其特征在于1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯丙呋喃-5-腈(I)(簡稱西酞普蘭)通過水解得1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃-5-甲酰胺(II)(簡稱西酞普蘭酰胺雜質)；西酞普蘭(I)與瓊斯試劑反應得1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-3-氧-1，3-二氫異苯丙呋喃-5-腈(III)(簡稱西酞普蘭內酯雜質)；西酞普蘭(I)與間氯過氧苯甲酸反應得1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯丙呋喃-5-腈-N-氧化物(IV)(簡稱西酞普蘭-N-氧化雜質)。?

。

2.根據權利要求1所述的西酞普蘭酰胺雜質(II)的制備方法，(II)的制備是以西酞普蘭(I)為原料，堿性條件下加過氧化氫制得，反應溫度為-10～10℃，反應所用溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氫吡咯、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮。?

3.根據權利要求2所述，堿性條件下加過氧化氫制得的西酞普蘭酰胺雜質(II)，堿性條件需要強堿控制溶液pH：范圍9～11；西酞普蘭(I)與30％過氧化氫的重量體積比為1∶0.3～0.6；西酞普蘭(I)與溶劑的重量體積比為1∶35～45。?

4.根據權利要求2、3所述，西酞普蘭酰胺雜質(II)的制備方法中，制得的西酞普蘭酰胺雜質(II)用極性較大的混合溶劑提取，所用溶劑選自正丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃；西酞普蘭酰胺雜質(II)精制采用硅膠柱層析方法(洗脫劑采用甲醇∶二氯甲烷＝1∶2～4)。?

5.根據權利要求1所述的西酞普蘭內酯雜質(III)的制備方法，西酞普蘭(I)與瓊斯試劑反應，反應在非質子性溶劑中進行，所用溶劑選自丙酮、乙腈、DMF、乙酸乙酯、DMSO、四氫呋喃、乙醚、異丙?醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯或二甲苯；反應中西酞普蘭(I)與溶劑的重量體積比為1∶5～15；反應溫度為-10～10℃。?

6.根據權利要求1所述的西酞普蘭內酯雜質(III)的制備方法，西酞普蘭(I)與瓊斯試劑反應中，西酞普蘭(I)與瓊斯試劑的重量體積比為1∶2～5，制得西酞普蘭內酯雜質(III)用極性較大的溶劑提取，所用的溶劑選自異丙醇、乙醇、甲醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈。?

7.根據權利要求1、6所述制得西酞普蘭內酯雜質(III)成草酸鹽，用極性較大溶劑重結晶，精制所用的溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈，本發明優選醇系列。?

8.根據權利要求1所述的西酞普蘭-N-氧化雜質(IV)的制備方法，西酞普蘭(I)與間氯過氧苯甲酸反應在非質子性溶劑中進行，所用溶劑選自二氯甲烷、丙酮、乙腈、DMF、乙酸乙酯、DMSO、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯或二甲苯；反應中西酞普蘭(I)與溶劑的重量體積比為1∶18～25；反應溫度為-10～10℃。?

9.根據權利要求1所述的西酞普蘭-N-氧化雜質(IV)的制備方法，西酞普蘭(I)與間氯過氧苯甲酸反應中西酞普蘭(I)與間氯過氧苯甲酸的摩爾比1∶1.0～2.5，制得西酞普蘭-N-氧化雜質(IV)用混合溶劑提取，所用的溶劑選自正丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈，優選正丁醇和乙酸乙酯的混合溶液。?

10.根據權利要求1、9所述制得西酞普蘭-N-氧化雜質(IV)，采用硅膠柱層析的方法精制(洗脫劑優選正丁醇∶乙酸乙酯＝1∶2～4)。?