[發明專利]結合σ1受體的三羰基環戊二烯類配體化合物、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201310339656.1
• 申請日: 2013-08-06
• 公開（公告）號: CN103435655A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 賈紅梅;王霞;李丹;崔孟超;劉伯里
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: C07F13/00
• 分類號: C07F13/00;A61K51/04;A61K103/10
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛

技術領域

本發明涉及放射性藥物化學和臨床核醫學技術領域，具體地說，涉及一種結合σ₁受體的三羰基環戊二烯類配體化合物、其制備方法及應用。

背景技術

在放射性藥物化學和臨床核醫學技術領域中，sigma(σ)受體是不同于阿片受體的一種新型受體，分為sigma-1(σ₁)和sigma-2(σ₂)兩種亞型。

σ₁受體在腦及周圍器官如心臟、脾、腎、肝、卵巢、睪丸、胎盤等表達較高。σ₁受體參與了中樞神經系統、內分泌系統、行為和免疫系統相關的功能調節。σ₁受體與內質網膜上的伴侶蛋白(BiP/GRP-78)通過蛋白-蛋白相互作用，調節離子通道、G-蛋白偶合受體、脂筏和其他信號蛋白等各種體內靶標。此外，σ₁受體還具有神經保護作用、抗精神病作用和安定作用等，對學習記憶，運動行為也有調節功能。基于自身廣泛的調節功能，σ₁受體在神經精神類疾病和神經退行性疾病中起著重要作用。有研究表明，σ₁受體與精神分裂癥、抑郁癥、早老性癡呆和癲癇癥、可卡因成癮存在著一定的關系。通過[¹¹C]SA4503的體內顯像研究表明，在帕金森和阿爾茲海默病人腦部都發現了σ₁受體表達降低。此外，σ₁受體在腫瘤，像膠質瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌等，也有高度表達。發展σ₁受體顯像劑可以了解腦內σ₁受體的表達，從而發展與之相關的治療藥物，同時在病理學方面和臨床診斷方面對于與σ₁受體表達相關的神經疾病進行更深入的了解。

目前，F-18標記的σ₁受體PET顯像劑的研究較多，锝-99m標記的SPECT顯像劑的研究較少。但由于F-18核素半衰期較短，其制備受到加速器的限制，且PET臨床顯像價格昂貴；而锝-99m由于其具有適宜的半衰期(T_1/2＝6.01h)，制備方便，且SPECT價格便宜等優良性質，因此研究具有高親和性、高選擇性，且在生物體內快速穿過血腦屏障的σ₁受體SPECT顯像劑具有重要的臨床應用前景和現實意義，也是當前本技術領域亟待解決的問題。

發明內容

本發明的目的是提供結合σ₁受體的三羰基環戊二烯類配體化合物、其制備方法及應用。

為了實現本發明目的，本發明的一種結合σ₁受體的三羰基環戊二烯類配體化合物，其結構通式如(I)所示：

其中，n＝3或5，M為錸或锝-99m。

當式(I)中M為錸(Re)時，所述配體化合物的制備方法為：將式(II)的化合物與1-(3，4-亞甲基二氧芐)哌啶溶于甲苯和三乙胺溶液中，加入碘化鉀，避光攪拌，110-120℃回流3-6h(優選115℃回流4h)即得。

其中，n＝3或5。

合成路線如下：

其中，n＝3(Re-4-W)，5(Re-6-W)。

前述方法中，還包括回流后旋去溶劑過硅膠柱進行純化的步驟。純化使用的淋洗劑為乙酸乙酯、石油醚和三乙胺的混合液。

配體Re-4-W的合成：將式(II)的化合物(4-溴丁酰基環戊二烯三羰基錸)50-60mg(優選55.0mg)與1-(3，4-亞甲基二氧芐)哌啶20-30mg(優選28.4mg)溶于1-10mL(優選2mL)甲苯和1-10mL(優選2mL)三乙胺溶液中，加入碘化鉀5-20mg(優選9.1mg)，避光攪拌，110-120℃回流3-6h(優選115℃回流4h)。旋去溶劑，經200-300目的硅膠柱純化，以乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝1∶5∶1(體積比)作為淋洗劑。

配體Re-6-W的合成：將式(II)的化合物(6-溴己酰基環戊二烯三羰基錸)60-70mg(優選66.3mg)與1-(3，4-亞甲基二氧芐)哌啶50-60mg(優選57.0mg)溶于1-10mL(優選2mL)甲苯和1-10mL(優選2mL)三乙胺溶液中，加入碘化鉀10-20mg(優選12.9mg)，避光攪拌，110-120℃回流3-6h(優選115℃回流4h)。旋去溶劑，經200-300目的硅膠柱純化，以乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝5∶20∶1(體積比)作為淋洗劑。