[發明專利]制備7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的方法

無效

• 申請號: 201310339557.3
• 申請日: 2013-08-07
• 公開（公告）號: CN104130199A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 汪迅
• 申請（專利權）人: 安徽安騰藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D239/88
• 分類號: C07D239/88
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及一種吉非替尼中間體7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮制備方法。?

背景技術

7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮具有式（I）的結構：?

（I）

以下都稱做式（I）化合物。式（I）化合物為合成吉非替尼（Gefitinib）的關鍵中間體。吉非替尼是由Astra?Zeneca公司開發的針對EGFR酪氨酸激酶的可口服的小分子抑制劑。商品名Iressa。2002年首次在日本上市，主要用于治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。2005年經國家食品藥品監督管理局（SFDA）批準在中國上市。

目前已知的式（I）化合物制備方法主要有：?

方法一：Astra?Zeneca公司在改進原有路線的基礎上，于2003年申請的中國專利CN101348471A公開了制備喹唑啉衍生物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的方法。具體合成路線如下：

此方法使用異香蘭素為起始原料，經過氰基化，烴基化，硝化，還原、水解、環合六步反應得到式（I）化合物。此路線起始原料廉價易得，所涉反應類型常見，比較適合工業化生產需要，但該路線在第二步就引入3-嗎啉丙氧基，過早烴基化需消耗N-(3-氯丙基)嗎啉較多，且N-(3-氯丙基)嗎啉價格較為昂貴，提高了成本，同時總路線需要六步反應才能得到最終產物，反應周期較長。

方法二：東南大學吉民等報道了合成式（I）化合物的另一條路線。具體合成路線如下：?

????該方法以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯為起始原料，首先進行烴基化，引入3-嗎啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，之后經過硝化、還原、環合得到式（I）化合物。該方法雖然將總反應步數簡化為四步反應，提高了反應收率，但同樣存在方法一的缺陷，消耗N-(3-氯丙基)嗎啉量較大，同時原料3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯價格較為昂貴，導致成本較高，不適宜工業化。

發明內容

為了克服現有技術中的上述缺陷，本發提供一種反應步驟簡潔且反應產率高效的吉非替尼中間體?7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮制備方法。?

本發明合成方法的過程可以概括如下：?

本發明提供一種吉非替尼中間體7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制備方法，其特征在于，包括以下求步驟：

（1）3-羥基-4-甲氧基苯腈（II）的制備

將原料異香蘭素溶于甲酸中，加入甲酸鹽、鹽酸羥胺，在合適的溫度下反應，待反應完全后，經適當的后處理，得到產物3-羥基-4-甲氧基苯腈（II）；

（2）5-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）的制備

將步驟（1）中制得的3-羥基-4-甲氧基苯腈（II）溶于溶劑中，然后加入硝酸鉀的水溶液、發煙硝酸，在一定的溫度下反應，待反應完全后，經適當的后處理，得到產物5-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）。

（3）6-羥基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）的制備?

將步驟（2）中制得的5-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）溶于溶劑中，然后加入還原劑，在一定的溫度下反應，待反應完全后，加入酸、環合試劑，在一定的溫度下反應，待反應完全后，經適當的后處理得到產物6-羥基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）。

（4）7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮（I）的制備?

將步驟（3）中制得的6-羥基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）溶于溶劑中，然后加入堿、N-(3-氯丙基)嗎啉，在一定的溫度下反應，待反應完全后，經適當的后處理得到產物7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮（I）。

優選地，步驟（1）中所述的甲酸鹽為甲酸鈉、甲酸鉀及甲酸鋰的一種或任意幾種混合物。?

優選地，步驟（1）中所述甲酸鹽的用量與所述異香蘭素的用量比為1~3:1。?

優選地，步驟（1）中所述的鹽酸羥胺的用量與所述異香蘭素的用量比為2~3:1。?

優選地，步驟（1）中所述的溫度為0~110℃。?

優選地，步驟（2）中所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一種或任意幾種混合物。?