[發明專利]制備7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的方法

無效

• 申請號: 201310339557.3
• 申請日: 2013-08-07
• 公開（公告）號: CN104130199A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 汪迅
• 申請（專利權）人: 安徽安騰藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D239/88
• 分類號: C07D239/88
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

1.一種制備吉非替尼關鍵中間體7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮方法，其特征在于，以異香蘭素為原料，經過氰基化反應,得到3-羥基-4-甲氧基苯腈（II），接著硝化反應得到5-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III），再經過還原與環合試劑反應一鍋法得到6-羥基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV），最后與N-(3-氯丙基)嗎啉對接得到式（I）化合物；具體包括以下求步驟：

步驟（1）3-羥基-4-甲氧基苯腈（II）的制備；

將原料異香蘭素溶于甲酸中，加入甲酸鹽和鹽酸羥胺，在合適的溫度下反應，待反應完全后，經適當的后處理，得到產物3-羥基-4-甲氧基苯腈（II）；

步驟（2）5-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）的制備；

將步驟（1）中制得的3-羥基-4-甲氧基苯腈（II）溶于溶劑中，然后加入硝酸鉀的水溶液、發煙硝酸，在一定的溫度下反應，待反應完全后，經適當的后處理，得到產物5-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）；

步驟（3）6-羥基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）的制備；

將步驟（2）中制得的5-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）溶于溶劑中，然后加入還原劑，在一定的溫度下反應，待反應完全后，加入酸、環合試劑，在一定的溫度下反應，待反應完全后，經適當的后處理得到產物6-羥基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）；

步驟（4）7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮（I）的制備；

將步驟（3）中制得的6-羥基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）溶于溶劑中，然后加入堿、N-(3-氯丙基)嗎啉，在一定的溫度下反應，待反應完全后，經適當的后處理得到產物7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮（I）。

2.根據權利要求1所述的一種吉非替尼關鍵中間體7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制備方法，其特征在于，所述的步驟（1）中所述異香蘭素與甲酸用量比為1:1-5，所述的甲酸鹽為甲酸鈉、甲酸鉀及甲酸鋰的一種或任意幾種混合物。

3.根據權利要求1所述的一種吉非替尼關鍵中間體7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制備方法，其特征在于，步驟（1）中所述甲酸鹽的用量與所述的異香蘭素的用量比為1~3:1，鹽酸羥胺的用量與所述的異香蘭素的用量比為2~3:1，反應溫度為0~110℃。

4.根據權利要求1所述的一種吉非替尼關鍵中間體7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制備方法，其特征在于，步驟（2）中所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一種或任意幾種混合物。

5.根據權利要求1所述的一種吉非替尼關鍵中間體7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制備方法，其特征在于，所述的步驟（2）中所述溶劑的用量與所述的3-羥基-4-甲氧基苯腈的用量比為1~15:1，所述的硝酸鉀的用量與所述3-羥基-4-甲氧基苯腈的用量比為1:1~100，發煙硝酸的用量與所述3-羥基-4-甲氧基苯腈的用量比為1~5:1，?反應溫度為-5~85℃。

6.根據權利要求1所述的一種吉非替尼關鍵中間體7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制備方法，其特征在于，步驟（3）中所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯中的一種或任意幾種混合物；所述的還原劑為水合肼、鐵粉、鋅粉、鈀碳、保險粉中的一種或任意幾種混合物，所述的酸為鹽酸、硫酸、醋酸中的一種或任意幾種混合物，所述的環合試劑為甲酸、甲酸鈉、甲酸鉀、甲酸鋰中的一種或任意幾種混合物。

7.根據權利要求1所述的一種吉非替尼關鍵中間體7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制備方法，其特征在于，步驟（3）中所述溶劑的用量與所述5-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比為1~15:1，還原劑的用量與所述5-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比為1~5:1，酸的用量與所述5-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比為1~10:1，環合試劑的用量與所述5-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比為1~5:1，反應溫度為0~90℃。