[發明專利]西格列汀堿的不對稱合成方法

在審

• 申請號: 201310339476.3
• 申請日: 2013-07-29
• 公開（公告）號: CN103387577A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發明（設計）人: 王衛章
• 申請（專利權）人: 迪沙藥業集團山東迪沙藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：本發明涉及一種藥物中間體光學純西格列汀堿的制備方法，屬于制藥技術領域。

發明背景：磷酸西格列汀是一種治療II型糖尿病的藥物，為默克公司研發，是第一個DPP-IV抑制劑類藥物，當前占有較大市場份額。結構式如下：

目前，磷酸西格列汀合成成本較高，主要原因是現有光學純西格列汀堿的合成方法存在步驟長，且需要昂貴的貴金屬催化劑及高壓氫化等缺點。專利申請WO2004/085378，WO2005/003135，WO2005/097733，文獻J.AM.CHEM.SOC.2009，131，11316-11317公開了以下合成路線，可以直接得到較高光學純度的西格列汀堿，但是昂貴的催化劑難以回收利用，導致產品成本非常高，同時需要危險的高壓氫化反應，不利于工業化生產。

WO2004085661公開以下合成路線，也需要高壓氫化及昂貴的貴金屬催化劑，產品成本較高，不具有工業化優勢。

發明內容：

發明目的：克服現有技術的不足，提供一種更容易工業化；本發明的另一目的是提供一種成本低廉的西格列汀堿的合成方法，本發明的技術方案是：

一種西格列汀堿的制備方法，該方法包含以下步驟：

第一步將硼氫化鈉加入甲苯中，攪拌下分批加入L-二對甲基苯甲酰酒石酸，避免反應過于激烈。

第二步向第一步反應液中加入西格列汀亞胺，攪拌，控制溫度為-10℃～30℃。液相法監控反應是否進行完畢。

第三步向第二步反應液中滴加鹽酸至pH＝2～3，加入水和乙酸乙酯，棄去有機層，水層加入氫氧化鈉，用乙酸乙酯萃取，濃縮得油狀物。

第四步向上述油狀物中加入甲苯重結晶，得到西格列汀堿。

本發明優選的技術方案是第一步反應保持溫度在0～15℃。

本發明優選的技術方案是第二步反應反應溫度為5℃～15℃。

本發明優選的技術方案是第一步反應L-二對甲基苯甲酰酒石酸與硼氫化鈉的摩爾比為(1.5～3)∶1。

本發明更優選的技術方案是第一步反應L-二對甲基苯甲酰酒石酸與硼氫化鈉的摩爾比為1.8∶1。

本發明更優選的技術方案是第四步反應甲苯的用量為西格列汀亞胺質量的8～10倍。

本發明更優選的技術方案是第四步析晶溫度為0～5℃。

所述反應方程如下：

有益效果：本發明技術方案的特點是使用L-二對甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)作為手性控制源。與現有技術方案相比，本發明簡化了生產步驟，避免了貴金屬催化劑的使用和危險的高壓催化氫化反應，原料得到有效利用，容易工業化生產。且可得到較高光學純度西格列汀堿，極大降低了西格列汀的生產成本。

以下以實施例對本發明做具體說明：

實施例1：

1.4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6二氫[1，2，4]三唑并[4，3-A]吡嗪7-(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁酮的合成

向燒瓶中加入50.0g2，4，5-三氟苯乙酸，39.0g丙二酸環亞異丙酯，0.26g4二甲胺基吡啶，256g溶劑N，N-二甲基乙酰胺，降溫至0～5℃，滴加73.0g?N，N-二異丙基乙胺，保持溫度不超過40℃。滴加完畢后溶液降溫至0℃～10℃，滴加42.3g新戊酰氯，滴加完畢后一次性加入69.2g3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽。將反應升溫至60～65℃，反應3小時，降溫至0～5℃，一次加入208.0g飲用水，.滴加14.6g30％氫氧化鈉溶液，反應體系在0～5℃下保持約3小時，有大量沉淀生成，抽濾，濾餅水洗，烘干得95.6g產品，收率92.1％，純度99.3％。

2.西格列汀亞胺的合成

向燒瓶中加入90.0g上步產品，59.0g乙酸銨，450.0g甲醇，開始攪拌，加熱回流2小時。將反應液降溫至0～5℃，此溫度下保持2小時，抽濾，濾餅用70.0g甲醇洗，烘干得82.8g產品，收率92.0％，純度99.3％。

3.西格列汀堿的合成