[發(fā)明專(zhuān)利]一種鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310339138.X
• 申請(qǐng)日: 2013-08-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103385852A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 晉偉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/08;A61K31/551;A61K47/20;A61P9/08;A61P9/10;A61P25/00
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種鹽酸法舒地爾注射液。

背景技術(shù)

鹽酸法舒地爾注射液臨床主要應(yīng)用于預(yù)防和改善多種原因引起的血管痙攣，選擇性擴(kuò)張痙攣的血管，改善心、腦缺血狀態(tài)，改善腦灌注，增強(qiáng)大腦抗低氧能力，抑制腦神經(jīng)細(xì)胞受損，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞軸突生長(zhǎng)，減輕受累腦細(xì)胞組織的炎性反應(yīng)口。鹽酸法舒地爾為白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為219.3℃。水的pH在5.0～7.0時(shí)鹽酸法舒地爾在其中的溶解度可達(dá)(2×10)^-2mol／L。

鹽酸法舒地爾是一種具有廣泛藥理作用的新型藥物，分子結(jié)構(gòu)為5-異喹啉磺酰胺衍生物，其化學(xué)名稱(chēng)為：六氫-1-(5-硫磺基異喹啉)-(H)-1，4-二氮雜卓鹽酸鹽)。其性狀為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，在水中易溶，乙醇中微溶。目前批準(zhǔn)上市的鹽酸法舒地爾注射液的處方如下：鹽酸法舒地爾30g，氯化鈉16g，氫氧化鈉調(diào)pH至5.9-6.1，注射用水加至2000ml。由于鹽酸法舒地爾對(duì)光極其敏感，在光照下降解產(chǎn)生雜質(zhì)異喹啉-5-磺酸，因此已上市的鹽酸法舒地爾注射液對(duì)存儲(chǔ)、避光的要求非常嚴(yán)格，這使得該制劑在使用、保存及運(yùn)輸中存在不變，同時(shí)增加了倉(cāng)儲(chǔ)和運(yùn)輸成本。

CN102697707A提供鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法，含有鹽酸法舒地爾、無(wú)水乙酸鈉及注射用水，溶液pH值在4.4-4.6。溶液的pH較低，用藥時(shí)對(duì)血管刺激性大。CN102525897B公開(kāi)了一種鹽酸法舒地爾組合物注射液及其制備方法。注射液每毫升含有法舒地爾15mg、氯化鈉8mg、苯甲醇0.5v/v％，余量為注射用水。但苯甲醇容易造成肌肉萎縮，給患者帶來(lái)很大的安全隱患。CN103040738A提供了一種含有鹽酸法舒地爾化合物的藥物組合物，其包括鹽酸法舒地爾、磷酸二氫鈉、右旋糖酐40、蛋氨酸和注射用水。右旋糖酐為多聚物，容易發(fā)生聚合反應(yīng)，聚合物，造成溶液顏色變黃，給人體用藥帶來(lái)安全隱患。以上技術(shù)制備的鹽酸法舒地爾注射液不僅存在各種用藥風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)沒(méi)有從根本上解決藥物對(duì)光照穩(wěn)定差的問(wèn)題。

CN1929847A公開(kāi)了一種采用不特別阻斷光而內(nèi)容物的可視辨別性?xún)?yōu)良的容器，對(duì)光的穩(wěn)定性良好的含有法舒地爾的制劑,并提供了一種改善該制劑對(duì)光的穩(wěn)定性并且對(duì)其進(jìn)行保存的方法。該技術(shù)通過(guò)特制容器來(lái)提高制劑對(duì)光的穩(wěn)定性，但生產(chǎn)和用藥過(guò)程中無(wú)法完全避免因光照影響而造成的藥物降解，且該特制容器無(wú)疑會(huì)使藥品生產(chǎn)成本增高，增加患者用藥負(fù)擔(dān)。

CN102266343A公開(kāi)了一種供注射用的鹽酸法舒地爾藥物組合物,該制劑由鹽酸法舒地爾、鹽酸半胱氨酸、氯化鈉組成,每支含有鹽酸法舒地爾15-60mg,鹽酸半胱氨酸mg,氯化鈉mg。該技術(shù)通過(guò)選用一定量的鹽酸半胱氨酸來(lái)解決制劑對(duì)光的穩(wěn)定性差問(wèn)題，但是鹽酸半胱氨酸僅對(duì)酸穩(wěn)定,在中性及堿性溶液中易被氧化為胱氨酸；另外，鹽酸半胱氨酸在高溫條件下不穩(wěn)定，易生成不溶于水的胱氨酸沉淀物，由于法舒地爾注射液需高溫滅菌，不可避免的造成了胱氨酸沉淀物，帶來(lái)較大的用藥隱患。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于通過(guò)處方篩選，提供一種用藥安全、光照條件下穩(wěn)定性好的鹽酸法舒地爾注射液。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人做了大量的實(shí)驗(yàn)研究和摸索。由于鹽酸法舒地爾的光降解產(chǎn)物為磺酸物，因此發(fā)明人創(chuàng)造性地提出從藥物降解平衡理論上出發(fā)，選用安全性較高的磺酸類(lèi)物質(zhì)N-酰基甲基牛磺酸鈉，以抑制藥物的光降解。N-酰基甲基牛磺酸鈉為一種表面活性劑，具有與牛磺膽酸相似的結(jié)構(gòu)，分子中具有與酰胺基結(jié)合的磺酸基，具有優(yōu)良的水溶性。在鹽酸法舒地爾注射液中加入N-酰基甲基牛磺酸鈉后，N-酰基甲基牛磺酸鈉在溶液中電離，生成鈉離子、N-酰基甲基牛磺酸根離子，起到了滲透壓調(diào)節(jié)劑的作用，同時(shí)N-酰基甲基牛磺酸根離子顯著抑制了活性成分的光降解，取得了意想不到的效果。

具體而言，本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種鹽酸法舒地爾注射液，所述的注射液中含有鹽酸法舒地爾和N-酰基甲基牛磺酸鈉，鹽酸法舒地爾與N-酰基甲基牛磺酸鈉的重量比為1:0.5-5。

優(yōu)選地，上述鹽酸法舒地爾注射液，其中鹽酸法舒地爾與N-酰基甲基牛磺酸鈉的重量比為1:1-3。

進(jìn)一步優(yōu)選地，上述鹽酸法舒地爾注射液，其中鹽酸法舒地爾與N-酰基甲基牛磺酸鈉的重量比為1:2。

本發(fā)明的鹽酸法舒地爾注射液，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.0-7.0。優(yōu)選地，所述的注射液用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.9-6.1。