[發明專利]一種甾醇化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201310338006.5
• 申請日: 2013-08-05
• 公開（公告）號: CN103396467A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 吳佩穎;王慶豪;高崎;王軍;顧慧芬
• 申請（專利權）人: 上海杏靈科技藥業股份有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;C07J7/00;C07J75/00
• 代理公司: 上海光華專利事務所 31219
• 代理人: 張艷

技術領域

本發明涉及有機合成領域，特別是涉及一種甾醇化合物的制備方法。

背景技術

甾醇化合物反式去氫表雄酮是一種中藥品種的主要成分之一，而從天然產物中獲得該化合物的途經有限，不能滿足生產需求，通過對其非對映異構體進行構型翻轉從而得到該化合物是目前解決其生產需求的主要工藝途經，如下式所示：

目前采用的工藝存在許多缺點，包括污染嚴重、純化困難、收率低下等，所以有必要尋求一種新的合成方法，以期獲得更佳的經濟效益。

發明內容

為了解決以上工藝中存在的不足，本發明在進行相關文獻調研和大量實驗探索及驗證的基礎上，針對目前工藝不足之處，提供一種甾醇化合物（包括反式去氫表雄酮）的制備方法。所述甾醇化合物的制備方法通過化學反應得到羥基構型翻轉的芳基酸酯；再水解芳基酸酯得到目標化合物，具體包括如下步驟：

1)以化合物A1為原料，與芳基甲酸進行酯化反應，得化合物A2，反應通式如下：

2)化合物A2水解得到化合物A3，反應通式如下：

優選的，所述步驟（1）中，化合物A1選自各種含羥基的甾體化合物。

更優選的，所述含羥基的甾體化合物選自去氫表雄酮、反式去氫表雄酮，反式雌二醇、7α-烯丙基雄甾-4-烯-17α-醇、雙氫睪酮、3β,5α-孕烷醇酮、3β,5β-孕烷醇酮、3α,5β-孕烷醇酮、7α-烯丙基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17α-醇、表雄酮等中的一種。

所述去氫表雄酮的反應步驟如下：

所述反式去氫表雄酮的反應步驟如下：

所述7α-烯丙基雄甾-4-烯-17α-醇的反應步驟如下：

所述雙氫睪酮的反應步驟如下：

所述3β,5α-孕烷醇酮的反應步驟如下：

所述3β,5β-孕烷醇酮的反應步驟如下：

所述3α,5β-孕烷醇酮的反應步驟如下：

所述7α-烯丙基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17α-醇的反應步驟如下：

優選的，所述步驟（1）中，芳基甲酸選自苯甲酸衍生物中的一種。

優選的，所述步驟（1）中，芳基甲酸選自對硝基苯甲酸、3-甲基-2-硝基苯甲酸、苯甲酸、3-甲氧基苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸、2-甲基苯甲酸、對甲基苯甲酸中的一種。

更優選的，所述步驟（1）中，芳基甲酸選自對硝基苯甲酸。

優選的，所述步驟（1）中，所述酯化反應的反應條件為在DIAD（偶氮二甲酸二異丙酯）和TPP（三苯基膦）的作用下發生酯化反應（Mitsunobu酯化反應）。

更優選的，所述步驟（1）中，芳基甲酸的當量為1.0-4.0eq。進一步優選的，芳基甲酸的當量為1.5-2.5eq。

更優選的，所述步驟（1）中，DIAD的當量為1.0-4.0eq，TPP的當量為1.0-4.0eq，反應溫度為20-60℃，反應時間為2-8小時。

進一步優選的，DIAD的當量為1.5-2.5eq，TPP的當量為1.5-2.5eq，反應溫度為室溫，反應時間為3-5小時左右。

所述具體指所投物料與化合物A1的質量比。

所述步驟（1）中加料時，先將化合物A1、芳基甲酸和TPP混合后加入溶劑，再在低溫和氮氣保護下緩慢滴加DIAD。

優選的，所述步驟（1）中，反應溶劑選自非質子性溶劑。

更優選的，所述步驟（1）中，反應溶劑選自甲苯、THF（四氫呋喃）、DME等非質子性溶劑中的一種或多種的組合。

優選的，所述步驟（2）中，水解條件為堿性水解。

優選的，所述步驟（2）中，水解條件具體為：在強堿存在的條件下加熱水解。

進一步優選的，所述步驟（2）中，強堿選自NaOH、KOH和LiOH等一元強堿中的一種或多種的組合。

進一步優選的，所述步驟（2）中，NaOH的當量為1.0-4.0eq，反應溫度為20-80℃，反應時間為1-8小時。

進一步優選的，所述步驟（2）中，NaOH的當量為2.0-4.0eq，反應溫度為60-80℃，反應時間為1.5-2.5小時。

所述具體指所投物料與化合物A2的質量比。

優選的，所述步驟（2）中，反應溶劑為質子性溶劑。