[發明專利]苯乙酸衍生物及其抗腫瘤用途

有效

• 申請號: 201310337414.9
• 申請日: 2013-08-05
• 公開（公告）號: CN104341307A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: 李梢;張小虎
• 申請（專利權）人: 北京京朋匯藥業研究發展有限公司
• 主分類號: C07C69/734
• 分類號: C07C69/734;C07C69/732;C07D317/60;C07C59/64;C07C59/52;C07C235/34;A61K31/216;A61K31/36;A61K31/192;A61K31/165;A61P35/00
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;李琰

技術領域

本發明屬于藥學領域，具體涉及苯乙酸衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的用途。

背景技術

腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控，導致其克隆性異常增生而形成的新生物，表現為腫塊。腫瘤細胞在外部形態、代謝和功能方面不同于正常細胞，多呈現持續性增殖。據有效數據統計，腫瘤是目前威脅全世界人類生命健康的三大因素之首，所以抗腫瘤藥物的研發一直是熱點。

根據抗腫瘤藥物的傳統分類和研究進展，可將常用的抗腫瘤藥物分為以下幾大類：一、細胞毒藥物，包括破壞DNA結構和功能的藥物（如環磷酰胺、伊立替康）、影響核酸生物合成的藥物（如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、甲氨喋呤）等；二、影響激素平衡的藥物，包括抗雌激素類藥物（如托瑞米芬）、抗雄激素類藥物（如比卡魯胺）和芳香化酶抑制劑（如來曲唑）等；三、其它及輔助藥物，包括機體免疫功能調節劑（如白介素、干擾素）、生物反應調節劑（如埃羅替尼、吉非替尼）、細胞分化誘導劑（如維甲酸、亞砷酸）、抗葉酸制劑（力比泰）、單克隆抗體（如阿瓦斯汀）和輔助鎮痛、止吐、白細胞升高等藥物。但是，以上藥物或多或少存在著副作用，像細胞毒藥物一般會引發患者的中重度消化系統反應（如惡性嘔吐、口腔炎）、骨髓抑制（如白細胞減少、血小板減少）和器官毒性（如神經毒性、肝腎毒性），激素平衡干擾藥物則會引起患者的輕中度胃腸道反應、生殖系統損傷甚至精神抑郁癥狀，多數調節劑和誘導劑等也會引發患者不同程度的皮膚反應和肝腎功能損害。例如伊立替康（Irinotecan?Hydrochloride）常用于成人轉移性大腸癌的治療，效果比較顯著，但是用藥后，20%的患者出現胃腸道不良反應——嚴重腹瀉，78.7%的患者均出現過中性粒細胞減少癥，9%的患者出現短暫嚴重的急性膽堿能綜合征（Bret?Wallace等.Science,330,2010.；孫祎等.中國藥房,18(35),2007.；吳育紅等.安徽醫藥,14(10),2010.）；力比泰（Pemetrexed?disodium，Alimta）是首個抗胸膜間皮瘤藥物，它可以引起患者的骨髓抑制，包括中性粒細胞減少、血小板減少、貧血或各類血細胞減少，肝、腎功能不全者忌用（鄭航等.腫瘤防治研究,34(4),2007.；王劍英等.中外健康文摘,12,2011.）；阿瓦斯汀（Bevacizumab，Avastin）是血管內皮生長因子VEGF的單克隆抗體，通過結合VEGF并防止其與內皮細胞表面的受體結合，減少了微血管的生成并抑制了轉移病灶進展，但是它的副作用很明顯，包括胃腸穿孔、傷口開裂綜合癥、出血、高血壓危象、腎病綜合征和充血性心力衰竭等（Eric?O.Gamboa等.Clinical?Colorectal?Cancer,9(1),2010.；A?Mailliez等.British?Journal?of?Cancer,103,2010.；Sanjaykumar?Hapani等.Oncology,79,2010.）。

因此，開發新的抗腫瘤有效化合物仍然是目前腫瘤藥物研究的一個關鍵問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的苯乙酸衍生物。該類化合物能夠有效地抑制多種腫瘤，可用于臨床上多種腫瘤的預防和/或治療。

用于實現本發明上述目的的技術方案如下：

一種式I所示化合物，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄和R₅各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、C₁-C₅直鏈或支鏈烷基、C₂-C₅直鏈或支鏈不飽和烴基、或或R₁、R₂、R₃、R₄和R₅中相鄰的兩個取代基與它們相連的碳原子一起形成三元以上的取代的或未取代的碳環、或者取代的或未取代的含氧雜環；其中

R₁₅選自C₁-C₅直鏈或支鏈烷基、烯丙基、炔丙基、烯丁基、甲基烯丙基、炔丁基、甲基炔丁基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的芐基；

X選自O或NH；

R₆選自氫、C₁-C₅直鏈或支鏈飽和烷基、或其中