[發(fā)明專(zhuān)利]一種合成阿哌沙班重要中間體的新方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310335663.4
• 申請(qǐng)日: 2013-08-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104341336B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 汪博宇;姚金烽;黃魯寧;顧虹
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海科勝藥物研發(fā)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D211/76
• 分類(lèi)號(hào): C07D211/76
• 代理公司: 上海碩力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31251
• 代理人: 郭桂峰

本發(fā)明涉及一種合成阿哌沙班中間體的方法，該方法將式Ⅰ與5?氯戊酰氯在無(wú)機(jī)堿存在的條件下，在惰性溶劑中反應(yīng)得到式Ⅱ，反應(yīng)式為：其中，R選自硝基及基團(tuán)該方法反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、便于純化、生產(chǎn)成本低廉，對(duì)環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種合成阿哌沙班中間體的方法。

背景技術(shù)

阿哌沙班（Apixaban），化學(xué)名稱(chēng)為1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-（2-氧代-1-哌啶基）苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下：

阿哌沙班由輝瑞和施貴寶共同開(kāi)發(fā)的口服抗凝血?jiǎng)瑸閄a因子抑制劑，現(xiàn)已在中國(guó)、美國(guó)及歐洲上市，中國(guó)批準(zhǔn)用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)的成年患者，預(yù)防靜脈血栓栓塞癥（VTE），它的上市為臨床上骨科手術(shù)后抗凝提供了安全有效的新選擇，為中國(guó)髖/膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)的患者帶來(lái)福音。臨床試驗(yàn)表明，Apixaban獲得上優(yōu)于依諾肝素的作用效果。

其中1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮和5,6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮化合物均是合成阿哌沙班的重要中間體之一，目前相關(guān)制備方法報(bào)道如下：

1.CN101065379以對(duì)硝基苯胺為原料在堿性條件下與5-溴戊酰氯經(jīng)過(guò)酰胺化-環(huán)合兩步法得到化合物：

2.CN101967145公開(kāi)以下制備方法，反應(yīng)式如下：

該幾種方法的主要問(wèn)題在于：

1）原料采用5-溴戊酰氯，質(zhì)量控制難度較大，制備難度和成本較高，所采用的堿為叔丁醇鉀等有機(jī)堿，采用四氫呋喃溶劑，成本均較高，不適合工業(yè)生產(chǎn)。

2）反應(yīng)中采用三乙胺叔胺有機(jī)堿先進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，再用堿性更強(qiáng)的叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，操作繁瑣，鈉氫屬于危險(xiǎn)試劑，存在很大的安全隱患，且后處理繁瑣，產(chǎn)品質(zhì)量控制也較為困難。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供了一種合成阿哌沙班重要中間體化合物的新方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷及不足之處。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

將式Ⅰ與5-氯戊酰氯在無(wú)機(jī)堿存在的條件下，在惰性溶劑中反應(yīng)得到式Ⅱ—阿哌沙班中間體化合物，反應(yīng)式為：

其中，R選自硝基及基團(tuán)。

具體詳細(xì)反應(yīng)式如下：

本發(fā)明中，4-R基苯胺與5-氯戊酰氯在無(wú)機(jī)堿的作用下，在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)得到化合物1-（4-R基苯基）哌啶-2-酮。

本發(fā)明使用無(wú)機(jī)堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等，優(yōu)選氫氧化鈉。

本發(fā)明使用惰性溶劑可以是四氫呋喃，乙腈，二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，1，2-二氯乙烷等，優(yōu)選乙腈。

本發(fā)明中，優(yōu)先采用5-氯戊酰氯與式Ⅰ（Ⅰa或Ⅰb）在氫氧化鈉的作用下，以乙腈作為溶劑，進(jìn)行反應(yīng)生成化合物Ⅱ（Ⅱa或Ⅱb），其中5-氯戊酰氯與式Ⅰ的摩爾比為1.0～3.0，優(yōu)選為1.5～2.3，氫氧化鈉與式Ⅰ的摩爾比為2.0～10.0，優(yōu)選為5.0～6.5，優(yōu)選采用乙腈作為溶劑，溶劑體積與反應(yīng)物質(zhì)量比在25～40，優(yōu)選為28～35。在此情況下，滴加5-氯戊酰氯時(shí)反應(yīng)的溫度為-10～10℃，優(yōu)選為-5～5℃。

本發(fā)明中，滴加5-氯戊酰氯完畢后反應(yīng)溫度為0～50℃，優(yōu)選為15～40℃。