[發(fā)明專利]磷酸哌喹中間體7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉的合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310334932.5
• 申請(qǐng)日: 2013-08-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103360309A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉毅;陳義文;冉亞玲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶郵電大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D215/42
• 分類號(hào): C07D215/42
• 代理公司: 重慶華科專利事務(wù)所 50123
• 代理人: 康海燕

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及了抗虐藥磷酸哌喹中間體7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉的合成方法。

背景技術(shù)

據(jù)世界衛(wèi)生組織2008年4月25日發(fā)布的最新統(tǒng)計(jì),全球每年有90多個(gè)國(guó)家5億人感染瘧疾,其中非洲占59%,亞洲為38%,美洲是3%,110萬(wàn)人因此死亡;平均每30秒有一名非洲5歲以下兒童死于瘧疾。在非洲三大致命疾病中,瘧疾居首位,其次是艾滋病和霍亂。據(jù)世界銀行統(tǒng)計(jì),瘧疾每年給撒哈拉以南非洲國(guó)家造成經(jīng)濟(jì)損失達(dá)120億美元,嚴(yán)重阻礙非洲經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。非洲感染瘧疾的人群多為兒童,由于他們得不到有效治療而面臨死亡威脅。我國(guó)有十幾個(gè)省、市、自治區(qū)有瘧疾流行，每年發(fā)病人數(shù)4萬(wàn)左右。徹底根除瘧疾并非易事，原因在于蚊子對(duì)環(huán)境有很強(qiáng)的適應(yīng)力，它對(duì)所有的殺蟲藥均可產(chǎn)生耐藥性。世界衛(wèi)生組織指出,現(xiàn)存廉價(jià)藥物已使用多年,瘧原蟲已產(chǎn)生較強(qiáng)抗藥性,在非洲很多地區(qū)這些藥物已失效。而高效藥品價(jià)格昂貴,絕大多數(shù)非洲人無(wú)法承受。一些發(fā)達(dá)國(guó)家正在研制抗瘧疫苗,但尚未取得實(shí)質(zhì)性突破。而瘧原蟲，特別是惡性瘧原蟲對(duì)抗瘧藥極易產(chǎn)生耐藥性，致使瘧疾難以消滅。世界衛(wèi)生組織對(duì)瘧疾給予密切的關(guān)注，遏制瘧疾（rollbackmalarla）已成為全球奮斗的目標(biāo)，有效地治療現(xiàn)癥病人是擊退瘧疾的重要措施。磷酸哌喹屬于合成抗瘧疾藥物中間體，主要應(yīng)用于對(duì)氯喹產(chǎn)生的抗藥性的瘧疾的治療。近年來(lái)，與青蒿素及其衍生物的聯(lián)合應(yīng)用日益受到重視。有雙氫青蒿素和磷酸哌喹組成的復(fù)方制劑雙氫青蒿素哌喹片，既克服了雙氫青蒿素療程長(zhǎng)的不足，又彌補(bǔ)了哌喹起效慢的缺點(diǎn)，具有顯著的協(xié)同增效作用，是治療各種瘧疾，尤其是多重抗藥性惡性瘧疾的優(yōu)良藥物中間體。

美國(guó)專利US3173918中公開(kāi)了藥物中間體哌喹三種合成方法，分別為：（1）用4,7-二氯喹啉和1,3-二哌嗪丙烷在苯酚催化下進(jìn)行縮合反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液直接加至堿水中析出哌喹粗品，再通過(guò)N,N-二甲基甲酰胺（DMF）重結(jié)晶值得最終產(chǎn)品；（2）用7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉和1,3-二溴丙烷在三乙胺和甲基乙基酮存在下縮合反應(yīng)制得哌喹粗品，再通過(guò)乙醇重結(jié)晶制的最終產(chǎn)品；（3）用4,7-二氯喹啉和1-[4-（7-氯-喹啉-4基）哌嗪-1基]-3-（1-哌嗪）丙烷在苯酚存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液直接加至堿性，并析出哌嗪粗品，再通過(guò)柱層析分離純化得到最終產(chǎn)品。

中國(guó)專利CN101440063B磷酸哌喹的一種合成方法，以4,7-二氯喹啉為起始原料，先與無(wú)水哌嗪進(jìn)行在溶劑中縮合反應(yīng)，制得7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉；再與1，3溴氯丙烷進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得哌嗪；最后和磷酸成鹽，制得磷酸哌喹。該工藝中7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉的反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、能耗大，且由于使用了水作為溶劑，會(huì)帶來(lái)副反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種磷酸哌喹中間體的制備方法，工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期較短。

本發(fā)明的技術(shù)方案是磷酸哌喹中間體7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉的合成方法，包括如下步驟：將4,7-二氯喹啉與無(wú)水哌嗪中進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在90～150℃，反應(yīng)時(shí)間為1～4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后使用不與水混溶的有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，干燥濃縮制得7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉；反應(yīng)的化學(xué)式如下：

其中，所述的4,7-二氯喹啉與無(wú)水哌嗪的投料摩爾比為1︰1～4。

優(yōu)選的，所述的4,7-二氯喹啉與無(wú)水哌嗪的投料摩爾比為為1︰3。

進(jìn)一步的，在縮合反應(yīng)時(shí)加入溶劑，所述的溶劑選自4個(gè)碳以下的醇中的一種或多種，其液比為0～2。

優(yōu)選的，所述的反應(yīng)溫度為105～125℃。

最優(yōu)選的，所述的反應(yīng)溫度為115℃。

優(yōu)選的，所述的反應(yīng)時(shí)間為1～2h。

具體的，所述的不與水混溶的有機(jī)溶劑乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一種或多種。

具體的，所述的萃取包括如下步驟：先用2倍于投料入的哌嗪的質(zhì)量的水將反應(yīng)液進(jìn)行稀釋，然后調(diào)至pH為1-～2，萃取，除去酸不容物，收集水相，調(diào)至pH為12～14，萃取，收集有機(jī)相。

優(yōu)選的，上述方法還包括回收步驟：萃取后將水相蒸干，得到未反應(yīng)的無(wú)水哌嗪。

本發(fā)明的有益效果：產(chǎn)物收率可達(dá)98%，反應(yīng)的副產(chǎn)物在不經(jīng)分離提純的情況下，產(chǎn)物純度能達(dá)到99.5%。本發(fā)明的工藝簡(jiǎn)單，中間產(chǎn)物和最終的產(chǎn)品易于純化，產(chǎn)品收率高、溶劑少，操作簡(jiǎn)單，易于擴(kuò)大生產(chǎn)。操作重現(xiàn)性好，經(jīng)濟(jì)效率高，無(wú)環(huán)境污染，符合綠色化工工業(yè)化生產(chǎn)的要求。本發(fā)明為磷酸哌喹中間體7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉的合成提供一種新選擇。