[發(fā)明專利]SMOOTHENED多肽及使用方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310334389.9
• 申請(qǐng)日: 2007-10-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103435694A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-12-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 娜佳·塔拉索瓦;邁克爾·迪安;樓宏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 美國(guó)政府衛(wèi)生與公共服務(wù)部
• 主分類號(hào): C07K14/47
• 分類號(hào): C07K14/47;C12N15/12;A61K38/17;A61P35/00;A61P17/06
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 吳小明

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年10月30日、題為“SMOOTHENED多肽及使用方法”的中國(guó)專利申請(qǐng)No.200780046085.5的分案申請(qǐng)。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考

本專利申請(qǐng)要求于2006年10月31日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/855,422的利益，其通過(guò)引用結(jié)合于此。

通過(guò)引用結(jié)合的以電子形式提交的材料

計(jì)算機(jī)可讀的核苷酸/氨基酸序列表通過(guò)引用完全結(jié)合于此，其與本申請(qǐng)同時(shí)提交，并且標(biāo)識(shí)如下：一個(gè)于2007年10月24日生成的名為“701943Sequence_ST25.TXT”的53,510字節(jié)ASCII(文本)文件。

發(fā)明背景

癌癥是由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)控不良引起的。一種這樣的途徑是Hedgehog(HH)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其包括Patch(Ptch)和Smoothened(SMO)蛋白。HH途徑是胚胎細(xì)胞生長(zhǎng)必需的(Beachy等,自然(Nature),432:324-331(2004))，并且發(fā)現(xiàn)其在一些癌癥中調(diào)控不良，所述癌癥包括乳腺癌(Katano等,癌癥通信(Cancer?Lett.),227:99-104(2005))、前列腺癌(Sanchez等,美國(guó)國(guó)家科學(xué)院學(xué)報(bào)(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.),101:12561-12566(2004))、胃癌(Berman等,自然(Nature),425:846-851(2003))、結(jié)腸癌(Douard等,手術(shù)(Surgery)，139:665-670(2006))、肝癌(Sicklick等,癌發(fā)生(Carcinogenesis),27:748-757(2006))、黑素瘤(Pons等,Clin.Transl.Oncol.,8:466-474(2006))、基細(xì)胞癌(Lam等,癌基因(Oncogene),18,833-836(1999))、和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤(Berman等,科學(xué)(Science),297,1559-1561(2002)和Romer等,癌癥研究(Cancer?Res.),65,4975-4978(2005))。存在對(duì)在癌癥治療中使用的HH途徑的抑制劑的需求。

發(fā)明簡(jiǎn)述

本發(fā)明提供分離的或純化的多肽或肽模擬物(peptidomimetic)，及其脂肪酸衍生物。所述多肽或肽模擬物包括與SMO蛋白的一部分相對(duì)應(yīng)的氨基酸序列，其中所述部分包括SEQ?ID?NOs:2-4中的任一氨基酸序列，其中每個(gè)序列通常與SMO蛋白的胞內(nèi)環(huán)相對(duì)應(yīng)。所述多肽或肽模擬物可以是所述部分的功能片段，所述功能片段包括SEQ?ID?NO:2、3、或4的至少7個(gè)連續(xù)氨基酸。所述多肽或肽模擬物可以是所述部分或所述功能片段的功能變體。本發(fā)明的多肽和肽模擬物(包括其脂肪酸衍生物，功能片段和功能變體)抑制HH途徑和/或患病細(xì)胞的增殖。

本發(fā)明還提供包括任意本發(fā)明的多肽或肽模擬物、或其脂肪酸衍生物的綴合物。本發(fā)明還提供編碼本發(fā)明多肽的核酸，以及相關(guān)的重組表達(dá)載體和宿主細(xì)胞。此外，本發(fā)明提供包括任意本發(fā)明的多肽、肽模擬物、脂肪酸衍生物、綴合物、核酸、和重組表達(dá)載體的藥物組合物。

本發(fā)明的藥物組合物有效用于抑制患病細(xì)胞增殖，以致本發(fā)明還提供一種抑制患病細(xì)胞增殖的方法。所述方法包括使所述患病細(xì)胞與有效抑制患病細(xì)胞增殖的量的本發(fā)明藥物組合物接觸。

本發(fā)明提供本發(fā)明藥物組合物的其它應(yīng)用方法，包括在患者中治療或預(yù)防癌癥的方法，在患者中治療銀屑病的方法，在患者中治療腫瘤的方法，以及在患病細(xì)胞中抑制選自Gli-1、Gli-2、Gli-3、Ptch、Shh、Smo、或NES的基因的表達(dá)的方法。

數(shù)副附圖簡(jiǎn)述

圖1描述按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，作為SMOi1-1、SMOi2-1、和SMOi3-1脂化多肽濃度的函數(shù)的，在48小時(shí)處理時(shí)存活的MCF-7乳腺癌細(xì)胞(相對(duì)于對(duì)照)的%。

圖2描述在用0、5、或10μM(分別為白色、黑色、線條)環(huán)杷明(cyclopamine)、SMOi3-1、或SMOi2-1處理時(shí)，胃腺癌細(xì)胞的存活細(xì)胞量。