[發明專利]一種5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽的合成方法

無效

• 申請號: 201310332533.5
• 申請日: 2013-08-02
• 公開（公告）號: CN103467326A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 張李鋒;方瑛
• 申請（專利權）人: 蘇州摩爾醫藥有限公司
• 主分類號: C07C229/22
• 分類號: C07C229/22;C07C227/20
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 董建林

技術領域

本發明涉及化學制藥領域，具體而言，涉及一種5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽的合成方法。?

背景技術

5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽(5-aminolevulinic?acid，簡稱5-ALA)，分子式C₅H₉NO₃。5-ALA是四氫吡咯的前綴化合物，是生物體合成葉綠素、血紅素、維生素B₁₂等必不可少的物質。5-ALA作為一種環境相容性及選擇性很高的新型光活化農藥，可以在農業領域廣泛應用。可以作為植物生長調節劑，綠色除草劑，殺蟲劑。醫學上5-ALA作為一種新型光動力藥物，不僅用于局部或全身的皮膚癌的治療，還可用于膀胱癌、消化道癌、肺癌等的診斷。5-ALA也是一種重要的有機合成中間體。由于其具有廣泛、安全的作用效果，且天然無污染，備受國內外學者及產業界的關注，在飼料行業和化妝品行業也具有廣闊的應用前景和市場開發前景。可以預測，5-ALA將來的市場需求非常巨大。?

5-ALA市場前景廣闊，雖結構簡單，合成確不易，尤其是沒有適合工業化生產的工藝，造成目前合成成本居高不下，大大限制了其在很多領域內的應用。國內外學者研究報道的合成線路很多，例如：?

1.以呋喃甲胺為原料，經過還原、鄰苯二甲酰胺化、釕和銠試劑催化氧化、水解后得產物5-ALA。（EP483,714）：?

2.以呋喃甲胺為原料，經過鄰苯二甲酰胺化、光氧化、還原、水解，最終得到產物5-ALA。（EP607，952）：?

3.以丁二酸酐為原料，經過單酯化、酰氯化、咪唑化、硝基甲烷取代、還原后得到5-ALA。（syn.(1999,568)）:?

4.以甘氨酸為原料，經過鄰苯二甲酰亞胺化、酰氯化、縮合、脫羧、水解后得到5-ALA。（J.CHEM.SOC.(1954，1820)）：?

5.以米氏酸為起始原料，經過縮合、酯交換、亞硝化、還原保護、水解脫羧得到5-ALA。(CN101462974A)：?

6.以乙酰丙酸為原料，經過溴化、疊氮化、氫解反應后，最終得到產物5-ALA。（syn.Commun.(1994,2557)）:?

總結目前所報道的工藝，主要有以下缺陷：如方法1、2、3中所用試劑原料昂貴，大規模工業生產的成本較高；如方法3、5的反應步驟長，收率低，也不利于工業生產；如方法2、4，反應過程的操作條件苛刻，不易于控制，且設備要求高、投入大，工業化生產成本較高；如方法6，在反應過程中存在安全問題，安全系數低，有潛在風險。因此，行業內需要一種新的工藝路線短、生產成本低的合成5-ALA的方法。?

發明內容

為了克服現有技術中的上述缺陷，本發明提供了一種工藝路線短、生產成本?低的5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽的合成方法。?

本發明的技術方案為：一種5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟：?

（1）縮合反應：丙二酸酯在非質子性有機溶劑中，在堿性條件下與4-鹵代乙酰乙酸酯發生縮合反應，得到有機相油狀的縮合中間體；?

（2）亞硝化及還原反應：將步驟（1）中制得的油狀縮合中間體溶于溶劑中，加入亞硝化試劑中進行亞硝化反應，然后加入還原試劑，反應完全后，分液濃縮得到油狀的中間體；?

（3）水解反應：將步驟（2）中得到的油狀中間體在鹽酸水溶液中水解、脫色、濃縮、分散后得到最終產品5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽。?

優選地，步驟（1）中所述的丙二酸酯為丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。?

優選地，步驟（1）中所述鹵代乙酰乙酸酯為4-氯乙酰乙酸甲酯或4-溴乙酰乙酸乙酯。?

優選地，步驟（1）中所述的非質子性有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯和二甲基甲酰胺中的一種或多種。?

優選地，步驟（1）中所述的堿為氫化納、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或多種，所述堿在反應體系中的濃度為0.1～10mol/l。?

優選地，步驟（2）中所述的亞硝化試劑為亞硝酸鈉。?

優選地，步驟（2）中所述的還原反應溶劑為醋酸、鹽酸或碳原子數小于3的醇。?

優選地，步驟（2）中所述的還原試劑為具有還原性的金屬粉末或鈀碳。?

優選地，步驟（2）中所述的還原性金屬粉末為鐵粉或鋅粉。?