[發(fā)明專利]硫代磷酸類細胞保護劑氨磷汀的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310331345.0
• 申請日: 2013-08-01
• 公開（公告）號: CN103396439A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 韓靜;楊益飛;劉慶春
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07F9/165
• 分類號: C07F9/165
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

1.一種硫代磷酸類細胞保護劑氨磷汀的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

a)丙烯酰胺與乙醇胺在非極性溶劑中反應生成3-[(2-羥乙基)胺基]丙酰胺；

b)以硼氫化鈉體系為還原劑，反應生成N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺；

c)N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺與濃鹽酸反應生成N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺鹽酸鹽；

d)N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺鹽酸鹽與氯化亞砜以N,N-二甲基甲酰胺（DMF）為反應溶劑，在催化劑作用下，生成2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二鹽酸鹽；

e)2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二鹽酸鹽與十二水硫代磷酸鈉以水為反應溶劑，PEG400為反應促進劑，生成3-氨丙基胺乙基硫代磷酸；

f)將反應液降溫至0℃～5℃，加入濃氨水-乙醇析晶，過濾后，得到氨磷汀粗品，將所得濾餅加水溶解，并加入活性炭進行脫色，過濾，濾液降溫后，冷藏析晶，過濾并用無水乙醇洗滌干燥后，得到氨磷汀。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于：步驟a)中所用的非極性溶劑，選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一種，丙烯酰胺與溶劑的質(zhì)量體積比m/v為8～15，乙醇胺與溶劑的質(zhì)量體積比m/v為5～10，反應溫度為15℃～40℃，反應時間為15h～24h，丙烯酰胺與乙醇胺摩爾比為1:1.1～1:1.5。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于：步驟b)中，NaBH₄還原體系與被還原的3-[(2-羥乙基)胺基]丙酰胺的摩爾比為5:1～1:1，所用的NaBH₄還原體系，選自NaBH₄/I₂體系、NaBH₄/H₂SO₄體系、NaBH₄/CH₃COOH體系、NaBH₄/DMSO/甲基磺酸體系、NaBH₄/BF₃·Et₂O體系、NaBH₄/CF₃COOH體系中的一種，還原體系中NaBH₄與另一種物質(zhì)的摩爾比為2：1～1：3。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于：步驟b)的反應時間為1h～24h，反應完畢后，需要對反應進行淬滅，淬滅劑選自稀酸、稀堿、水中的一種或者幾種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于：步驟b）中所用的溶劑，選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基亞砜或二甲硫醚中的一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于：步驟c)中，N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺與濃鹽酸摩爾比為1：2～1：4。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于：步驟c)中的反應溫度為15℃～35℃，濃鹽酸的質(zhì)量分數(shù)為36%～38%，反應時間為1h～4h，反應后處理析晶所用的溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮中的一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于：步驟d)中N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺鹽酸鹽與氯化亞砜摩爾比為1:1.2～1:1.5，N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺鹽酸鹽與溶劑的質(zhì)量體積比m/v為1:5～1:15，反應溫度為80℃～120℃，反應時間為3h～12h，催化劑選自吡啶、ZnCl2、三乙胺、正十二烷基三甲基氯化銨（DTAC）中的一種，催化劑的重量為N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺鹽酸鹽重量的1%～5%。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于：步驟e)中2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二鹽酸鹽與十二水硫代磷酸鈉摩爾比為1:1.1～1:1.5，反應溫度為0℃～50℃，反應時間為1h～24h，水與PEG400的重量比為4：1～1：3。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于：步驟f)中，溶解濾餅所加的水為其重量的2～10倍，濃氨水-乙醇的濃度為3%，體積為反應液的體積的1～5倍，冷藏析晶的時間為1h～24h，活性炭為其濾餅重量的2%～5%，脫色0.5h～2h，過濾。