[發明專利]硫代磷酸類細胞保護劑氨磷汀的合成方法

有效

• 申請號: 201310331345.0
• 申請日: 2013-08-01
• 公開（公告）號: CN103396439A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 韓靜;楊益飛;劉慶春
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07F9/165
• 分類號: C07F9/165
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，特別涉及一種腫瘤放療或者化療的細胞保護劑氨磷汀的制備方法。

背景技術

氨磷汀（amifostine）是美國FDA1996年批準上市的藥物，是第一個被國際權威機構認可的廣譜的正常細胞保護劑，目前國際上認可的細胞保護劑有美司鈉、右雷佐生和氨磷汀。美司鈉和右雷佐生只是某個或者某類藥物的特異解毒藥，它們的細胞保護作用也局限于某些特異器官。氨磷汀最先由美國的Walter?Reed陸軍研究所研發，用于核戰爭中的一種放射保護劑，后來發現氨磷汀可以選擇性的保護正常組織免受放、化療所造成的損害，主要用于各種癌癥的輔助治療。在對肺癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨腫瘤、消化道腫瘤、血液系統腫瘤等多種癌癥進行化療前應用本品，可明顯減輕化療藥物所產生的腎臟、骨髓、心臟、耳及神經系統的毒性，而不降低化療藥物的療效。放療前應用本品可顯著減少口腔干燥和黏膜炎的發生。

氨磷汀的CAS:20537-88-6，代號WR-2721，化學名：2-[(3-氨基丙基)氨基]乙基硫代二氫磷酸酯，分子量：214，化學結構式：

由于正常組織中的堿性磷酸酯酶的含量高于腫瘤組織，其中性環境較腫瘤組織中的酸性環境更接近于堿性磷酸酶發揮活性的最適pH，所以氨磷汀在正常組織的含量高于腫瘤組織。氨磷汀的保護作用機制是，其在細胞膜上首先結合堿性磷酸酯酶，然后脫磷酸，生成有活性的代謝物WR-1065，WR-1065含有游離的巰基，巰基分子內的氫硫鍵很容易斷裂提供氫原子，氫原子可以清除在放療或者化療時產生過多的自由基（如羥基、氧自由基等），這些自由基可作用于細胞內的大分子如DNA，引起DNA分子內鏈的斷裂而導致細胞死亡，從而保護正常細胞；WR-1065還可以作為親核位點阻止細胞內核酸分子的烷基化，從而選擇性保護正常組織。

目前氨磷汀的合成有兩條途徑：第一條是通過N-（2-溴乙基）-1,3-丙二胺雙氫溴酸鹽和硫代磷酸鈉分子對接得到目標產物；第二條是用4,2-[3-[(2-硫代二氫磷酸酯乙基)氨基]丙基]-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮溶液與水合肼反應得到目標產物,對于第一條途徑，根據N-（2-溴乙基）-1,3-丙二胺雙氫溴酸鹽的制備方法不同，大致又可分為三種方法。其合成技術路線如下所示：

合成路線一

該路線為較早的合成氨磷汀的方法之一，其中用到了劇毒藥品丙烯腈，而且腈基轉換為氨基的反應，無論是通過氫化還是通過氫化鋁鋰還原，工業化都較困難。

合成路線二

該路線也是較早的合成氨磷汀的方法之一，適合工業化生產，但是環氧乙烷是一種有毒的致癌物質，易燃易爆，運輸也不方便，而且在成鹽溴代反應中，條件苛刻，產物收率低。

合成路線三

該路線在合成氨磷汀的過程中，步驟少，但是用到的氮雜環丁烷為實驗室訂制產品，價格昂貴，不適合工業化生產。

合成路線四

該路線在合成氨磷汀的過程中，用到的2-惡唑烷酮為實驗室訂制產品，價格昂貴，而且最后一步所用的水合肼，高毒，致癌，遇明火高熱可燃，工業化依舊困難。

發明內容

本發明的目的在于提供一種工藝簡單、低成本、高產率、綠色環保的氨磷汀的制備方法。

本發明的具體技術方案如下：

一種氨磷汀的制備方法，其制備方法包括以下步驟：

a.丙烯酰胺與乙醇胺在非極性溶劑中反應生成3-[(2-羥乙基)胺基]丙酰胺；

b.以硼氫化鈉體系為還原劑，反應生成N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺；

c.N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺與濃鹽酸反應生成N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺鹽酸鹽；

d.N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺鹽酸鹽與氯化亞砜以N,N-二甲基甲酰胺（DMF）為反應溶劑，在催化劑作用下，生成2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二鹽酸鹽；

e.2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二鹽酸鹽與十二水硫代磷酸鈉以水為反應溶劑，PEG400為反應促進劑，生成3-氨丙基胺乙基硫代磷酸；