[發明專利]基質金屬蛋白酶抑制劑及其用途

有效

• 申請號: 201310330310.5
• 申請日: 2013-08-01
• 公開（公告）號: CN103435514A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 劉克良;韓寒;趙建;田洋;全東琴
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07C259/06
• 分類號: C07C259/06;C07D307/52;C07D295/195;C07C237/20;C07C239/18;C07D213/40;C07C255/60;C07D405/12;C07D213/56;C07D215/14;A61K31/165;A61K31/341;A6
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉向昕

技術領域

本發明涉及具有基質金屬蛋白酶抑制活性的異羥肟酸和羧酸衍生物。本發明還涉及包含所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物用于制備預防或治療由窒息性氣體引發的急性肺損傷或由其它原因導致的慢性阻塞性肺?。–OPD）的藥物中的用途。?

背景技術

基質金屬蛋白酶(MMPs)是一類含鋅的蛋白水解酶。它可以催化細胞外基質(ECM)的水解斷裂。ECM是存在于細胞之間的動態網絡結構,由膠原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物質構成。ECM在維持細胞位置的穩定性和細胞間的信號傳導中起著非常重要的作用。MMPs及其天然抑制劑-金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)共同調控ECM的更新,維持細胞的穩定性。調控機制的不平衡會使ECM過度降解導致一系列疾病,如肺氣腫、腫瘤的侵入及擴散轉移、關節炎、牙周炎、多發性硬化癥等。有效的抑制劑可以降低MMP的活性,從而恢復這種平衡。因此,尋找有效的MMP抑制劑（MMPI）為防治這些疾病開辟了一條新的途徑。?

基質金屬蛋白酶中的鋅離子是該酶重要的活性位點，在水解蛋白及肽類底物時發揮重要作用。有效的基質金屬蛋白酶抑制劑（MMPI）在結構上一般具有以下兩個共同特點：（1）含有一個鋅離子結合基團（ZBG），螯合鋅離子活性中心使酶失活；(2)分子骨架富含能形成氫鍵的原子或基團，以增加化合物與酶的親和力。?

ZBG的種類很多，如異羥肟酸（-CONHOH)；反異羥肟酸（-NHOHCHO）；巰基（-SH)；磷酸酯[-P(O)OROH]；羧酸（-COOH)等。異羥肟酸（-CONHOH)是一個與催化鋅離子結合能力很強的二齒配體,其中的兩個氧原子與催化鋅離子形成配位鍵,可以很好地抑制它的?活性,使之不再與底物作用。?

基質金屬蛋白酶抑制劑的種類很多，丁二酰氧肟酸類是其中被研究最為廣泛的一類，母體結構可用下式（VII）表示：?

其中，W是鋅離子結合基團異羥肟酸（-CONHOH)或羧酸（-COOH)基團，文獻揭示改變這類化合物的鋅離子結合基團和取代基RA-RE可對它們的抑制活性有較大的影響。一般而言：對各種基質金屬蛋白酶的抑制活性異羥肟酸比羧酸好，但羧酸基團與其它取代基的結合可對明膠酶產生選擇性抑制。RA-RE分別占據酶的各個亞位點，其中RB取代基與化合物的選擇性有關。?

研究已證實在包括肺損傷在內的炎癥反應所導致組織損傷的發病過程中MMPs發揮了重要的作用。MMP-2，9是直接導致急性肺損傷的兩種關鍵酶。動物或臨床實驗表明，肺損傷發生后，支氣管肺泡灌洗液中可見MMP-2及MMP-9的表達或活性上調，肺組織中MMP-2mRNA，MMP-9mRNA及MMP-2，9蛋白活性表達上調。ARDS（急性呼吸窘迫綜合征）的早期階段，在肺組織、支氣管肺泡灌洗液(BALF)中均可檢測到高濃度的MMPs(主要是MMP-2，9)，而且隨著其濃度的逐漸升高,正常肺組織的破壞也逐漸加重,肺組織的充血、水腫程度也相應加深。?

由于MMP-2，9過度表達與活化在肺損傷的發生和發展過程中起著重要作用，因此MMPI的應用為肺損傷疾病的防治提供了一條新的途徑。?

伊洛馬司他（Ilomastat，GM-6001）是一種廣譜強效的丁二酰氧肟酸類小分子MMPI，2003年9月，Arriva制藥公司宣布了一項用Ilomastat治療吸煙引起的老鼠肺損傷模型的臨床前研究結果，研究顯示：?經吸入給藥后，Ilomastat可減少96％因吸煙引起的肺部損傷。Arriva制藥公司以吸食香煙的小鼠作為肺氣腫的動物模型，每天以氣霧劑吸入的方式給予Ilomastat，實驗結果表明給予Ilomastat可（1）降低小鼠肺部MMP的活性水平至可檢出限以下；（2）減少小鼠肺部巨噬細胞、嗜中性粒細胞等炎癥細胞的滲出，與不吸煙組相當；（3）降低小鼠肺部完整性損傷指數至與不吸煙組相當的水平，顯示了Ilomastat在預防與治療肺氣腫方面的有效性。?

發明內容

本發明的目的是提供具有基質金屬蛋白酶抑制活性的新異羥肟酸和羧酸衍生物、它們的制備方法和這些化合物在醫藥上的用途，特別是在肺損傷相關疾病防治方面的醫藥用途。?