[發明專利]1-甲基海因的制備方法

有效

• 申請號: 201310326445.4
• 申請日: 2013-07-30
• 公開（公告）號: CN103360320A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 邱智東
• 申請（專利權）人: 邱智東
• 主分類號: C07D233/74
• 分類號: C07D233/74
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;李玉秋

技術領域

本發明涉及海因類化合物領域，特別涉及1-甲基海因的制備方法。

背景技術

海因類化合物是指含有各種取代基的通式（Ⅰ）所示的五元雜環化合物，通式（Ⅰ）中，R1和R2為烷基、烯基或芳基；R3和R4為羥烷基、縮水甘油基、氰烷基或胺烷基。

由于海因類化合物存在的多官能團R1、R2、R3、R4等具有較大的反應活性，各種不同取代的海因化合物及其衍生物有著廣泛的用途，如醫藥、農藥、化工和紡織等領域。海因類化合物的藥理作用主要表現在抗菌、抗炎、降低血糖、鈉離子通道阻滯劑、抑制尿毒素的產生等。

在海因類化合物中，1-甲基-2，4-咪唑二酮（1-methyl-2，4-imidazolidinedione），產品名稱1-甲基海因（1-methylhydantoin），通式如式（Ⅱ）所示：

1-甲基海因的分子式為C₄H₆O₂N₂，分子量為114，無色結晶，易溶于水、氯仿，可溶于甲醇、乙醇、不溶于乙醚、石油醚。研究表明，1-甲基海因具有廣泛的藥理作用，例如抗炎、抗低血清蛋白血癥，消除活性氧和自由基等。如中國專利CN1813717AC公開了1-甲基海因在制備止咳平喘去痰的藥物中的應用。

目前，關于1-甲基海因的合成方法文獻報道很少，已經公開的方法有1-芐基-5-烷氧基海因、1-氨基-2，4-乙內酰脲、5-（取代萘基）乙內酰脲等相關化合物的合成路線，其中1-芐基-5-烷氧基海因的合成方法使用了劇毒藥品羥基乙腈，不符合綠色化學的要求，因此該方法的使用受到限制。

申請號為200710055690.0的中國專利公開了一種1-甲基海因的合成方法，該方法中，在500ml四頸瓶中加入30%甲胺水溶液46.5g、10%的碳酸鈉水溶液106g、20%的氯乙酸鈉87.5g，在50℃～70℃反應3～5hr；蒸除甲胺并調節pH值為2；加熱至100℃，回流狀態下再滴加8%的氰酸鈉水溶液91g，攪拌反應30分鐘后，加入氰酸鈉固體7.3g繼續反應90分鐘后，冷卻至5℃，加入98%濃硫酸25g，加熱至100℃回流反應2hr，減壓蒸干得粗品。該專利的主要原理是先用甲胺與氯乙酸鈉反應制得N-甲基乙酸鈉，然后進一步在酸性條件下與氰酸鈉反應，再將反應后的產物進行加熱環合得到1-甲基海因，由于該方法從初始原料到最后產品中反應涉及步驟過多，導致產率低，純度差。

發明內容

本發明解決的技術問題在于提供一種1-甲基海因的制備方法，反應步驟減少，降低了成本。

本發明公開了一種1-甲基海因的制備方法，包括以下步驟：

a）將肌氨酸與氰酸鈉在水環境中進行反應得到第一反應產物；

b）將所述第一反應產物在濃硫酸中進行環合反應得到包括1-甲基海因的第二反應產物。

優選的，還包括步驟：

c)從所述第二反應產物中分離出1-甲基海因。

優選的，所述步驟c）包括：

c1）用堿調整所述第二反應產物pH值到3～5；

c2）將所述步驟c1）處理后的第二產物蒸干，從蒸干后的干燥物中提取得到1-甲基海因。

優選的，所述步驟c1）中的堿為NaOH、KOH或RuOH。

優選的，所述步驟c2）中將蒸干后的產物中提取得到1-甲基海因具體為：

用丙酮回流所述蒸干后的產物中提取得到1-甲基海因。

優選的，還包括：

c3）將所述步驟c2）得到的1-甲基海因進行重結晶。

優選的，所述步驟c3）具體為：將所述步驟c2）得到的1-甲基海因用乙酸乙酯進行重結晶。

優選的，所述步驟a）中，所述肌氨酸與氰酸鈉的摩爾比為(1/3～2)：1。

優選的，所述步驟b）中，所述濃硫酸與肌氨酸的摩爾比為1：1～1：10。

優選的，所述步驟b）為在回流條件下進行環合反應。

本發明提供了一種1-甲基海因的制備方法，本發明先使用肌氨酸與氰酸鈉先進行反應得到第一反應產物，然后在所述第一反應產物中加入濃硫酸反應后可以直接得到1-甲基海因。與現有技術相比，本發明提供的方法只需經過兩步反應就能得到1-甲基海因，而且整個反應過程可以在一個容器中進行，即所謂的“一鍋法”反應，該方法簡化了工藝流程，有利于降低成本。

附圖說明

圖1為實施例1制備的產物的質譜圖；

圖2為實施例1制備的產物的核磁碳譜圖。